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2022-09-01
2022年9月1日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“邦耀生物”）宣布，與華東師范大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院合作的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)（Quikin CART?）研究成果于8月31日正式在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表。值得一提的是，這是國(guó)內(nèi)首次發(fā)表于頂級(jí)期刊Nature的CAR-T研究成果。既代表邦耀生物在CAR-T領(lǐng)域取得了巨大的突破，也意味著邦耀生物已成功邁向基因和細(xì)胞治療的國(guó)際第一梯隊(duì)。
Nature發(fā)文
Quikin CART?是邦耀生物搭建的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)，可在不使用病毒載體的情況下，通過(guò)一步制備獲得基因組定點(diǎn)整合的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，具有成本低、制備時(shí)間短、工藝簡(jiǎn)單、安全性和有效性高等優(yōu)點(diǎn)。2020年5月，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開(kāi)展的全球首個(gè)“PD1敲除非病毒定點(diǎn)整合CD19-CART細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)”中，該產(chǎn)品體現(xiàn)出了出色的臨床安全性和有效性，首例接受治療的患者至今已疾病完全緩解(CR)超過(guò)2年。
Quikin CART?全新升級(jí)，更加快速高效
傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備主要通過(guò)病毒載體來(lái)實(shí)現(xiàn)，這會(huì)帶來(lái)如下幾個(gè)問(wèn)題：
一、由于病毒采用隨機(jī)插入的方式將CAR序列整合到細(xì)胞基因組中，可能會(huì)改變正常基因的表達(dá)，因此存在潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，并且通過(guò)這種方式制備獲得的CAR-T產(chǎn)品均一性很低； 二、從生產(chǎn)工藝來(lái)看，傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備時(shí)間都比較長(zhǎng)，目前上市的幾款CAR-T產(chǎn)品制備時(shí)間約為15-28天，這極大增加了患者等待用藥的時(shí)間，也意味著這樣的CAR-T產(chǎn)品無(wú)法用于腫瘤進(jìn)展非?？斓幕颊撸?三、極大增加了生產(chǎn)成本，從目前在美國(guó)上市的幾款CAR-T產(chǎn)品來(lái)看，均定價(jià)在37.3-47.5萬(wàn)美元之間，折合人民幣為256.2-326.3萬(wàn)元。2021年在中國(guó)批準(zhǔn)的首款CAR-T產(chǎn)品亦是120萬(wàn)元人民幣的天價(jià)，創(chuàng)造了國(guó)產(chǎn)藥的定價(jià)紀(jì)錄。這樣的高價(jià)是很多家庭都無(wú)力承擔(dān)的。
相較而言，Quikin CART?可以有效解決使用病毒載體帶來(lái)的幾大難題，展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢(shì)。定點(diǎn)整合可以讓每個(gè)CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，能避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，最大程度保證了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。只需一步制備，即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控，大大縮短了整個(gè)CAR-T產(chǎn)品的制備時(shí)間，得以讓更多患者受益。另外，使用非病毒生產(chǎn)工藝還可以極大減少因使用病毒載體帶來(lái)的高昂成本。
打破復(fù)發(fā)難治枷鎖，為更多患者點(diǎn)燃希望
非霍奇金淋巴瘤是一種原發(fā)于淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，雖然患者在初次治療后疾病得到緩解，但之后往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有限。PD-L1/PD1信號(hào)通路是抑制T細(xì)胞功能的重要免疫檢查點(diǎn)，有不少研究報(bào)道了PD1敲除可有效增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能。
因此，邦耀生物利用Quikin CART?平臺(tái)開(kāi)發(fā)了靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品（BRL-201）。在臨床前研究中，相比于慢病毒感染和結(jié)合基因編輯技術(shù)敲除PD1的CAR-T細(xì)胞，BRL-201無(wú)論在PD-L1高表達(dá)還是低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，都顯現(xiàn)出更強(qiáng)、更持久的殺傷效果，小鼠生存率得到顯著提高。機(jī)制研究表明，Quikin CART?技術(shù)本身能顯著提高記憶性T細(xì)胞的比例，且PD1表達(dá)下調(diào)可以有效增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。在開(kāi)展的BRL-201治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)中，8例患者接受治療后，未觀察到CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴，證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果顯示，CAR-T細(xì)胞回輸后能在患者體內(nèi)快速擴(kuò)增并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，接受治療后87.5%的患者獲得了完全緩解（CR）的效果，所有患者均對(duì)治療響應(yīng)，客觀緩解率（ORR）為100%。迄今，接受該CAR-T療法的患者無(wú)癌生存期最長(zhǎng)已超過(guò)2年，目前仍處于疾病完全緩解的狀態(tài)。值得一提的是，無(wú)論是針對(duì)PD-L1高表達(dá)腫瘤患者的治療，還是在CAR-T細(xì)胞回輸劑量和陽(yáng)性率較低的條件下，BRL-201均顯示出了良好的療效，證明了其具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。
BRL-201在臨床上體現(xiàn)了出色的安全性和有效性
值得一提的是，該成果也獲得了加利福尼亞大學(xué)Justin Eyquem教授和Nature資深編輯Victoria Aranda的高度評(píng)價(jià)：“全面系統(tǒng)的臨床前研究，成功開(kāi)發(fā)了非病毒定點(diǎn)整合CAR-T療法，并報(bào)道了首個(gè)PD1下調(diào)定點(diǎn)整合型CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究人員在臨床治療中觀察到了高比例的腫瘤完全緩解率，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，這一令人鼓舞的結(jié)果顯示出這種CAR-T療法具有出色的臨床安全性和有效性。研究人員同時(shí)也證明了非病毒定點(diǎn)整合T細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用的可行性。這一技術(shù)創(chuàng)新為未來(lái)更多基因靶向修飾CAR-T療法的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，對(duì)領(lǐng)域發(fā)展具有重要的推動(dòng)作用。”
首例癌癥患者已超過(guò)2年無(wú)癌生存
四十歲正值壯年，無(wú)奈罹患癌癥
2018年4月，來(lái)自廣東的“孫先生”（化名）發(fā)現(xiàn)自己的頸部開(kāi)始存在腫塊的情況；同年5月，因身體癥狀遲遲未消失，孫先生便前往廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院做檢查，沒(méi)想到這次普通的檢查，卻讓剛過(guò)40歲的孫先生人生第一次感受到絕望……經(jīng)過(guò)影像學(xué)觀察與頸部腫塊活檢，孫先生被確診為“彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤”。“被醫(yī)生確診我患上了惡性腫瘤的時(shí)候，整個(gè)人感覺(jué)猶如掉進(jìn)了萬(wàn)丈深淵一般，這個(gè)結(jié)果是我萬(wàn)萬(wàn)沒(méi)想到的。平時(shí)我是一個(gè)連感冒都得不了幾回的人，怎么也想不到事先癥狀不明顯，突然一下子就隆起了一個(gè)小包塊。”孫先生回憶說(shuō)。
另外，據(jù)孫先生的妻子透露，當(dāng)時(shí)他們唯一的兒子正值初中，夫妻倆好不容易經(jīng)過(guò)十幾年時(shí)間將孩子養(yǎng)大，本以為到了四十歲可以輕松點(diǎn)，卻又碰到這樣的事情，聽(tīng)到醫(yī)生宣布檢查結(jié)果時(shí)真的難以置信。是啊，孫先生被確診為淋巴瘤時(shí)42歲，這個(gè)年紀(jì)對(duì)于大多數(shù)人來(lái)講，正值人生的壯年，看過(guò)人生百態(tài)，品過(guò)五味陳雜，在積累社會(huì)經(jīng)驗(yàn)之后學(xué)會(huì)了方法與智慧，沒(méi)了蠻干的迷茫，只剩下厚積薄發(fā)的力量?？擅\(yùn)像跟他開(kāi)了一個(gè)玩笑，罹患癌癥對(duì)他及全家而言都是一次致命的打擊。
邦耀生物臨床監(jiān)查員（CRA）向?qū)O先生了解到，面對(duì)一年高達(dá)幾十萬(wàn)的治療費(fèi)其曾想過(guò)放棄，但妻子和兒子極力勸他放好心態(tài)，相信如今醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展總會(huì)有希望的。于是，在2018年5月至2020年5月的2年時(shí)間里，孫先生接受了多次不同方案的化療，然而療效不盡人意，疾病短暫緩解后又復(fù)發(fā)了。
“在接受你們的細(xì)胞治療前我已經(jīng)記不清進(jìn)行了多少次化療，甚至有次進(jìn)行放療時(shí)，還經(jīng)歷了胃部全切除手術(shù)。那個(gè)時(shí)候，幾乎所有方案都試了一遍，結(jié)果都不盡人意，我覺(jué)得相當(dāng)于給我判了‘死刑’，沒(méi)得救了。而且在治病的征途中困難重重，一方面是使我們夫妻倆的工作不斷地遭受中斷；另一方面是經(jīng)濟(jì)上的巨大壓力，治療大概已經(jīng)花費(fèi)了80萬(wàn)；最后，這樣的家庭現(xiàn)狀對(duì)小孩的心理也容易產(chǎn)生影響，他讀高中的時(shí)候明顯感覺(jué)壓力特別大。對(duì)此，真的非常幸運(yùn)在2020年，我在廣東接受治療的醫(yī)生將我推薦到這個(gè)項(xiàng)目中，給了我第二次生命。”孫先生回憶那段痛苦又絕望的治療經(jīng)歷時(shí)說(shuō)。
其實(shí)面對(duì)CAR-T全新療法的未知，孫先生與妻子在做決定時(shí)也曾猶豫過(guò)，但在面臨無(wú)數(shù)療法都失敗的情況下，孫先生的妻子當(dāng)機(jī)立斷，表示只要有一線生存的希望，就當(dāng)是最后的救命稻草奮力一搏，選擇治療！
“謝謝新療法，讓我還能看到兒子上大學(xué)”
2020年5月26日，孫先生作為BRL-201臨床試驗(yàn)的首例患者正式接受細(xì)胞輸注；2020年6月9日，孫先生住院治療僅14天后經(jīng)評(píng)估出院；在整個(gè)CAR-T治療過(guò)程中未觀察到藥物相關(guān)的2級(jí)以上不良事件，包括CAR-T治療最常見(jiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性。回輸后，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)能快速擴(kuò)增，且能維持較長(zhǎng)的時(shí)間。如今孫先生無(wú)癌生存已超過(guò)2年，其全家人沒(méi)想到接受CAR-T細(xì)胞治療可以這么快消除腫瘤，就像是做了一場(chǎng)夢(mèng)一樣。
在最近的一次隨訪中，孫先生的所有檢查項(xiàng)目均達(dá)標(biāo)，體重甚至比患病前增加了不少，臉色看起來(lái)也更紅潤(rùn)了。“經(jīng)過(guò)細(xì)胞治療后身體感覺(jué)一下子就恢復(fù)正常了，親朋好友也都說(shuō)我是奇跡般地康復(fù)了，現(xiàn)在閑暇時(shí)還會(huì)去打打羽毛球，完全恢復(fù)了患病前的生活狀態(tài)。今年高考，我兒子確定被清華大學(xué)美術(shù)學(xué)院錄取。謝謝細(xì)胞療法，讓我還能看到兒子上大學(xué)。再次感謝邦耀生物研發(fā)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，也感謝浙大一院黃院長(zhǎng)的關(guān)心和鼓勵(lì)，幫助了我戰(zhàn)勝心魔，篤定前行?！睂O先生感動(dòng)地向邦耀生物臨床監(jiān)查員（CRA）說(shuō)。
最近，孫先生與好友相約打羽毛球運(yùn)動(dòng)
針對(duì)此次合作，該項(xiàng)臨床研究的主要研究者（PI）浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃河院長(zhǎng)說(shuō)： “邦耀生物的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品在臨床治療上體現(xiàn)了出色的安全性和有效性，給淋巴瘤患者帶來(lái)了生的希望，我們醫(yī)療組看到患者都能康復(fù)回家，也非常開(kāi)心。除了孫先生，還有二十多位患者參與到這個(gè)項(xiàng)目中來(lái)，接受了CAR-T細(xì)胞治療后都取得了不錯(cuò)的療效。目前，邦耀生物的CAR-T細(xì)胞療法對(duì)特定的淋巴瘤非常有效，期待今后邦耀生物能針對(duì)更多的適應(yīng)癥，研發(fā)出更多更好的產(chǎn)品來(lái)造福更多的腫瘤患者。”
邦耀生物創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)劉明耀教授也表示，“2年過(guò)去了，患者體內(nèi)沒(méi)有癌細(xì)胞，并且CAR-T細(xì)胞仍然在巡邏和監(jiān)測(cè)淋巴瘤，給患者帶來(lái)了持久的收益。這些持久的結(jié)果是一項(xiàng)里程碑式的科學(xué)成就。雖然治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)上市，但CAR-T療法還有待更大的突破。Quikin CART?技術(shù)在不使用病毒的情況下，一步實(shí)現(xiàn)CAR元件在基因組的定點(diǎn)整合和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控干預(yù)，極大降低了CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)成本，縮短了CAR-T細(xì)胞的制備時(shí)間，讓CAR-T細(xì)胞更安全，更強(qiáng)大有效，得以讓更多患者受益。未來(lái)，邦耀生物將始終‘以患者為中心’，積極推動(dòng)CGT行業(yè)發(fā)展，為更多遺傳疾病與腫瘤疾病患者帶來(lái)福音。”
邦耀生物CAR-T技術(shù)創(chuàng)新多元，未來(lái)可期
對(duì)于中國(guó)市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，細(xì)胞治療從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開(kāi)始，所以在看到未來(lái)發(fā)展前景的同時(shí)，需要我們認(rèn)識(shí)到當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療存在的一些困境和挑戰(zhàn)去做前瞻性的技術(shù)布局。
Quikin CART?技術(shù)發(fā)明人，該論文第一作者、共同通訊作者，邦耀生物研發(fā)副總裁、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員張楫欽博士說(shuō)：“近年來(lái)，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展讓我們萌生了將其應(yīng)用于CAR-T治療的想法。通過(guò)對(duì)現(xiàn)有CAR-T技術(shù)的深入剖析以及對(duì)目前CAR-T治療領(lǐng)域存在問(wèn)題的系統(tǒng)梳理，我們意識(shí)到利用基因編輯技術(shù)來(lái)制備非病毒定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞是一個(gè)具有巨大潛力的發(fā)展方向。我們通過(guò)大量的方法摸索和條件優(yōu)化，建立了成熟的Quikin CART?技術(shù)平臺(tái)。Quikin CART?技術(shù)可以在不使用病毒載體的情況下，通過(guò)一步制備同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR穩(wěn)定表達(dá)和內(nèi)源基因調(diào)控，能使CAR-T細(xì)胞的改造更加精準(zhǔn)化，也因此具備了現(xiàn)有其他CAR-T技術(shù)所沒(méi)有的諸多優(yōu)點(diǎn)。我們有望利用這一全新一代的CAR-T技術(shù)，開(kāi)發(fā)出更多成功有效的CAR-T產(chǎn)品，來(lái)造福更多的患者。同時(shí)，隨著近年來(lái)基因編輯等新興生物技術(shù)的發(fā)展，相信今后會(huì)有更多先進(jìn)、強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)被陸續(xù)開(kāi)發(fā)出來(lái)，我們?cè)诩夹g(shù)迭代上也會(huì)努力做出更多突破性的工作，以期為疾病的臨床治療帶來(lái)更多的希望。”
目前，邦耀生物針對(duì)CAR-T療法的技術(shù)瓶頸，除了“非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART?）”外，還打造了“通用型細(xì)胞平臺(tái)（TyUCell?）”和“增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)（HyperTCell?）”等技術(shù)平臺(tái)。其中，TyUCell?主要是利用基因編輯技術(shù)改造異體免疫細(xì)胞以消除免疫排斥，在保障細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的通用化；而HyperTCell?平臺(tái)主要通過(guò)T細(xì)胞的基因改造來(lái)攻克實(shí)體瘤治療的世界難題。
邦耀生物作為一家聚焦于基因治療和細(xì)胞治療藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化的企業(yè)，一直在堅(jiān)持技術(shù)創(chuàng)新，不僅不斷在克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線戰(zhàn)略布局，同時(shí)致力于開(kāi)發(fā)國(guó)際領(lǐng)先的基因編輯工具，獲得具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)。目前研究成果已在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，同時(shí)邦耀生物已申請(qǐng)并獲得多項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，且進(jìn)行了全球化布局。未來(lái)旨在力求解決基因和細(xì)胞治療中遇到的核心問(wèn)題和卡脖子的技術(shù)難題，從而為更多遺傳疾病與腫瘤疾病患者帶來(lái)福音，造福人類(lèi)！
