2023-01-16 來源：生輝SciPhi
“萬能魔剪”CRISPR/Cas9 可直接精準(zhǔn)靶向基因組 DNA 作為藥物靶點，重寫基因密碼，被視為遺傳疾病“改變游戲規(guī)則”的治療策略。目前，CRISPR/Cas9 等多種基因編輯工具已經(jīng)在多種遺傳性疾病，特別是血液疾病中開展臨床研究，包括地中海貧血癥、鐮狀細(xì)胞貧血癥等。
其中地中海貧血癥（地貧）是一種嚴(yán)重的遺傳性血液病，也是一種常染色體隱性遺傳病。β 地中海貧血是一種常見的地貧亞型，主要由于 β-珠蛋白基因（HBB）缺陷導(dǎo)致 β 珠蛋白鏈合成不足引起。據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)約 1.5% 的人口攜帶 HBB 基因突變。
身患此類疾病，患者會伴隨貧血癥狀，出現(xiàn)疲勞、虛弱、皮膚蒼白或泛黃、面部骨畸形等體征。重型地貧患者往往貧血嚴(yán)重，要依靠輸血和藥物清除鐵元素在多器官的沉積來維持生命。通常需要每 2-5 周輸血一次，并規(guī)律性服用祛鐵藥物。雖然已經(jīng)有基因療法通過慢病毒在患者造血干細(xì)胞中導(dǎo)入正常的 HBB 基因用于臨床治療，但是慢病毒隨機(jī)整合的致瘤風(fēng)險以及是否能終身有效還是令人擔(dān)憂。基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)為一次性治愈地貧提供了更多可能性。
“與基因替代治療相比，基因編輯在底層技術(shù)上更進(jìn)一步，如果能夠?qū)崿F(xiàn)更精確高效的整合，治療優(yōu)勢會更加明顯。近年來，基因編輯技術(shù)不斷優(yōu)化改進(jìn)，基因編輯治療也不斷成熟，并取得突破和進(jìn)展。以地貧為例，預(yù)計未來 2 年將會有基于基因編輯技術(shù)的基因治療產(chǎn)品獲批上市，造?；颊?。”邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人兼副總裁李大力博士說。
▲圖丨李大力博士（來源：受訪者提供）
李大力博士現(xiàn)在也是華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員、上海市基因編輯與細(xì)胞治療前沿科學(xué)基地的主任。他在湖南師范大學(xué)獲得遺傳學(xué)博士學(xué)位，博士期間曾作為訪問學(xué)者在美國德州農(nóng)工大學(xué)進(jìn)行聯(lián)合研究。他已主導(dǎo)開發(fā)了精度和活性更高的 hyCBE ，高精度幾乎無脫靶的 ABE9 和 Td-CBE 等多種單堿基編輯系統(tǒng)，并以單基因遺傳病為模型建立了多種基因編輯治療策略。
李大力于 2013 年聯(lián)合創(chuàng)辦了上海邦耀生物科技有限公司，該公司已經(jīng)搭建了多個技術(shù)平臺，包括基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺、造血干細(xì)胞平臺、非病毒定點整合 CAR-T 平臺、通用型細(xì)胞平臺以及增強(qiáng)型 T 細(xì)胞平臺。目前，邦耀生物已擁有 100 多項專利成果，有 5 個項目正在進(jìn)行 IIT 試驗，2 個項目獲得了 IND 批件正在開展注冊臨床研究，多個項目處于 IND 申報階段。
“基因編輯或更有一次性治愈優(yōu)勢”
鐮狀細(xì)胞貧血癥、血友病以及 β 地中海貧血癥等都是嚴(yán)重的遺傳性血液疾病，由于不同基因突變誘發(fā)。基因治療通過糾正突變基因改寫基因密碼，具有一次性治療遺傳性血液疾病的潛力。
遺傳性血液系統(tǒng)疾病也被視為“兵家必爭之地”，包括全球 CRISPR 三巨頭、劉如謙創(chuàng)辦的堿基編輯公司 Beam Therapeutics、Sangamo Therapeutics、藍(lán)鳥生物、BioMarin 等均已入局。
▲圖丨部分針對遺傳性血液病的基因療法和基因編輯療法，注：CSL Behring/Uniqure 共同開發(fā)的基因治療 Hemgenix 已于 2022 年 11 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市（來源：NBT）
產(chǎn)業(yè)界一次性治療的方式是基因治療過表達(dá)和基因編輯治療。其中，慢病毒、AAV 等基因替代治療發(fā)展更成熟，進(jìn)展也更快，已有產(chǎn)品獲批；而“第二代”基因治療即基因編輯治療伴隨著 CRISPR/Cas9 技術(shù)的突破開啟了新篇章，相較于基因替代治療開發(fā)進(jìn)展較慢，暫未產(chǎn)品獲批上市。
近期，基因替代治療在遺傳性血液系統(tǒng)疾病方面進(jìn)展頻頻。今年 8 月，BioMarin 旗下基因治療由歐盟委員會批準(zhǔn)附條件上市，用于治療重度 A 型血友病甲成人患者；今年 8 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了首款用于治療輸血依賴型 β 地中海貧血的基因療法，即藍(lán)鳥生物旗下的 Zynteglo；今年 11 月，CSL Behring 公司的基因療法 Hemgenix 獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療 B 型血友病成人患者。
基于 CRISPR/Cas9 的基因編輯療法用于遺傳性血液系統(tǒng)疾病最快的進(jìn)展是 CRISPR Therapeutics，該公司計劃在 2023 年第一季度末完成在研管線 exagamlogene autotemcel (exa-cel) 用于 β 地貧和鐮狀細(xì)胞貧血癥的滾動審查遞交工作。
（來源：Johns Hopkins Medicine）
李大力坦言，無論是基因替代，還是基因編輯，這兩種治療策略都已經(jīng)在臨床研究中驗證了可行性，各有千秋。整體來看，基因過表達(dá)治療疾病的場景可能會更廣泛，但是存在免疫原性、被免疫細(xì)胞清除等問題；基因編輯則更靶向底層致病原因，如果基因編輯工具能夠?qū)崿F(xiàn)更精確、高效，優(yōu)勢會更加明顯，理論上風(fēng)險會更小，更有望實現(xiàn)一次性治療、終身治愈。
“一次性治愈遺傳罕見病是我們長期以來的研發(fā)目標(biāo)，隨著技術(shù)的成熟、臨床試驗的推進(jìn)，我們相信這一目標(biāo)能夠?qū)崿F(xiàn)。不過，也還需要技術(shù)上進(jìn)一步的優(yōu)化和提升，也為日后攻克需整合大片段基因的遺傳疾病打下基礎(chǔ)?！?/span>
靶向重度地貧，計劃開啟全球化布局
根據(jù)官網(wǎng)的介紹，邦耀生物的造血干細(xì)胞平臺 ModiHSC? 主要通過基因編輯系統(tǒng)對患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，然后將經(jīng)修飾的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過自我更新和分化重建修飾細(xì)胞群體，從而治療血液系統(tǒng)疾病。
BRL-101 是基于 ModiHSC? 開發(fā)的一款基因編輯療法，主要通過 CRISPR/Cas9 編輯患者自身的血液干細(xì)胞來增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達(dá)，從而改善貧血癥狀。
“最初，我們通過兩種不同的策略切入地貧治療，對基因編輯重新激活胎兒血紅蛋白治療地貧進(jìn)行了可行性研究。一種是靶向修飾增強(qiáng)子 BCL11A，另一種是胎兒血紅蛋白（HbF）啟動子編輯，充分驗證了不同位點對治療地貧的效果。”李大力說。
2020 年 7 月以來，該公司和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、第九二三醫(yī)院合作開展 BRL-101 項目的 IIT 臨床試驗，通過基因編輯治愈多名 β 地貧患者。根據(jù)官方的資料，湘雅醫(yī)院 2 例接受治療的 β0/β0 型重度地貧患者擺脫輸血依賴已超 2 年半，這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地貧，也是全球首次通過 CRISPR 技術(shù)成功治療 β0/β0 型重度地貧。該項目的 IIT 試驗結(jié)果于 2022 年 8 月發(fā)表在 Nature Medicine。
（來源：Nature Medicine）
“通過 IIT 試驗，BRL-101 在臨床上驗證了安全性和有效性，這是 BRL-101 項目的一個非常重要的里程碑，也是國內(nèi)基因編輯在臨床研究上的一個突破性進(jìn)展。同時，也表明我們真正將在實驗室里面的成果轉(zhuǎn)化到病人治療上。此外，我們也建立了 GMP 的制造體系，具備規(guī)?；圃斓哪芰??！?/span>李大力說。
隨后，基于這些 IIT 試驗數(shù)據(jù)，邦耀生物拿到 BRL-101 項目的 IND 批件，并啟動了臨床 I/II 期研究。這是一項多中心、開放性的臨床研究，旨在評價單劑量靜脈輸注 BRL-101 治療輸血依賴型 β 地中海貧血的安全性和有效性。目前，BRL-101 自體造血干祖細(xì)胞注射液的多中心 I 期注冊臨床試驗正在開展中，并于近日完成首例受試者輸注。
李大力指出，下一步的重中之重是繼續(xù)開展 BRL-101 的臨床 I/II 期試驗，驗證產(chǎn)品的安全性和有效性。另一方面，也會考慮全球化布局，在一帶一路、地中海沿岸等國家申報相關(guān)產(chǎn)品的臨床批件。
已開發(fā)多種平臺型技術(shù)，加速推進(jìn)產(chǎn)品管線
“CRISPR 技術(shù)是一項非常具有顛覆性的技術(shù)，我們開展了大量基礎(chǔ)研究，并探索了 CRISPR 技術(shù)用于修復(fù)遺傳疾病的潛力。從落地公司轉(zhuǎn)化來看，我們需要開發(fā)更‘現(xiàn)實’的產(chǎn)品，盡快推進(jìn)臨床應(yīng)用?！?/span>李大力說，2013 年他聯(lián)合創(chuàng)辦邦耀生物，該公司在短期從事基因打靶 CRO 服務(wù)后，轉(zhuǎn)型專注于開發(fā)針對罕見病和腫瘤的新型基因和細(xì)胞療法。
李大力告訴生輝，鋪陳基因和細(xì)胞治療管線首先要打好“地基”，底層技術(shù)研究做扎實。公司已經(jīng)搭建了基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺、造血干細(xì)胞平臺以及非病毒定點整合 CAR-T 技術(shù)平臺等。
▲圖丨技術(shù)平臺（來源：受訪者提供）
以基因編輯技術(shù)平臺為例，該公司開發(fā)出了基因編輯和堿基編輯工具，這些編輯技術(shù)并不只是簡單應(yīng)用 CRISPR/Cas9，而是圍繞這一技術(shù)進(jìn)行了很多優(yōu)化和改良。包括降低腺嘌呤堿基編輯器（ABE）和胞嘧啶堿基編輯器（CBE）的脫靶效率，同時保持基因編輯活性、效率以及編輯的準(zhǔn)確性。2022 年，邦耀生物已相繼在國際學(xué)術(shù)期刊 Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology 上發(fā)表堿基編輯工具的最新研究成果。
“我們主要的策略是開發(fā)一些平臺型技術(shù)，在每個平臺上推出 1-2 個產(chǎn)品，驗證平臺技術(shù)的有效性和優(yōu)勢。然后，在這些平臺技術(shù)上衍生產(chǎn)品，拓展現(xiàn)有產(chǎn)品的新適應(yīng)癥、布局實體瘤同時也開發(fā)新的靶點。”李大力說。
除了基于造血干細(xì)胞平臺開發(fā)出了 BRL-101，該公司基于非病毒定點整合 CAR-T 平臺開發(fā)了另一明星產(chǎn)品 BRL-201，據(jù)悉，這是世界首個靶向 CD19非病毒 PD1 定點整合的 CAR-T 產(chǎn)品。該產(chǎn)品可在不使用病毒載體的情況下，通過一步制備獲得基因組定點整合的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，具有成本低、制備時間短、工藝簡單、安全性和有效性高等優(yōu)點。目前，BRL-201 已獲 IND 批件，另一通用型 CAR-T 產(chǎn)品已通過 IIT 試驗驗證了其安全性與有效性，正式進(jìn)入 IND 申報階段。
“未來 3-5 年，邦耀生物的工作重點是打造升級技術(shù)平臺，做出真正安全有效的產(chǎn)品，并推進(jìn)產(chǎn)品的臨床試驗以及為將來的商業(yè)化生產(chǎn)準(zhǔn)備?！?/span>
轉(zhuǎn)載自Deep Tech旗下專注生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)化的全鏈條內(nèi)容和數(shù)據(jù)品牌“生輝”微信公眾號，文章鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/r2RVsJu3AXff4szqQUOoPQ
