【創(chuàng)業(yè)者說】邦耀生物張娜：聚焦創(chuàng)新型CAR-T，任重而道遠(yuǎn)
從2013年CRISPR基因編輯系統(tǒng)問世
到其眾望所歸地?cái)孬@諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)
基因編輯技術(shù)切實(shí)地叩響了
人類改寫生命基因密碼的大門
勢必在生物技術(shù)發(fā)展史上留下顛覆性的一頁
同樣是2013年，邦耀生物率先執(zhí)起了這把“上帝的手術(shù)刀”。然而，伴隨這項(xiàng)技術(shù)而生的安全性風(fēng)險(xiǎn)、價(jià)格高昂等諸多待解決的問題，昭示著這條道路的險(xiǎn)峻難行。為了將“手術(shù)刀”從上帝緊攥的手中穩(wěn)穩(wěn)接過，將它打磨得更精準(zhǔn)、高效，使之足以刺穿遺傳疾病、腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病籠罩著的夜幕，他們正十年如一日地向前探索著這一技術(shù)的研究邊界。
上海邦耀生物科技有限公司（下稱“邦耀生物”）致力于成為全球領(lǐng)先的細(xì)胞基因藥企，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上海基因編輯與細(xì)胞治療研究中心”，目前已產(chǎn)生100多項(xiàng)專利成果，有5個(gè)項(xiàng)目在8所知名醫(yī)院開展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，3個(gè)項(xiàng)目已獲批IND，正式進(jìn)入注冊臨床試驗(yàn)階段，還有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項(xiàng)目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球領(lǐng)先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。
受采訪人：張娜博士
邦耀生物合伙人、研發(fā)副總裁
作為全球最早進(jìn)行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用的企業(yè)之一，我們的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)早在2013年就在Nature Biotechnology上發(fā)表文章，描述了用CRISPR/Cas9系統(tǒng)在大小鼠上成功編輯基因的研究成果，并于2016年與華東師范大學(xué)共同建立“上海基因編輯與細(xì)胞治療研究中心”。10年以來，邦耀生物科學(xué)家持續(xù)聚焦于基因治療及細(xì)胞治療領(lǐng)域的原創(chuàng)技術(shù)開發(fā)，高效推動創(chuàng)新產(chǎn)品落地轉(zhuǎn)化，目前已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺、造血干細(xì)胞平臺、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺、通用型細(xì)胞平臺、增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺五大具有自主知識產(chǎn)權(quán)的關(guān)鍵技術(shù)平臺。
（1）BRL-101是我們推出的首個(gè)基于CRISPR/Cas9基因編輯療法產(chǎn)品，適應(yīng)癥為輸血依賴型β-地中海貧血，目前在全球范圍內(nèi)已成功治愈15例地貧患者，即將開展注冊臨床2期研究；
邦耀生物基于具有自主知識產(chǎn)權(quán)增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺（HyperTCell?）開發(fā)的首款降本增效實(shí)體瘤Hyper CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，主要以非病毒piggyBac DNA系統(tǒng)為核心，憑借獨(dú)特的設(shè)計(jì)，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的浸潤并提高記憶干性，將重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境的增強(qiáng)型因子輸送到腫瘤局部，改善了現(xiàn)有CAR-T在實(shí)體瘤治療中浸潤難、療效差的困境。
雖然傳統(tǒng)CAR-T療法在治療血液惡性腫瘤上取得了一定進(jìn)展，但在實(shí)體瘤的應(yīng)用中仍存在CAR-T細(xì)胞浸潤少、持久性較低、腫瘤免疫抑制微環(huán)境對CAR-T功能的削弱等諸多挑戰(zhàn)，使得傳統(tǒng)二代CAR-T在實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中的治療效果并不理想。
因此，在傳統(tǒng)CAR-T基礎(chǔ)上通過對CAR表達(dá)元件的創(chuàng)新改造，如在表達(dá)CAR的同時(shí)共表達(dá)新型因子的分泌，不僅可以提高CAR-T細(xì)胞自身的存活和增殖以及記憶性T細(xì)胞的比例，還能顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，同時(shí)還可以激活其他非CAR-T細(xì)胞的功能，如促進(jìn)DC，NK細(xì)胞向腫瘤部位的遷移，促進(jìn)NK的擴(kuò)增，促進(jìn)DC的成熟等，充分調(diào)動非CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)型CAR-T的功能放大，在實(shí)體瘤的應(yīng)用中更具有促浸潤和調(diào)動患者自身免疫細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答的多重功效，在臨床應(yīng)用中更具有實(shí)際價(jià)值。目前，邦耀生物基于平臺開發(fā)的靶向PSMA的前列腺癌的首款創(chuàng)新型實(shí)體瘤Hyper CAR-T細(xì)胞療法，已在早期臨床試驗(yàn)中獲得了一定成效。
由于CAR-T自有的特殊性，不僅必須量身定制（每批次需要放行檢測），還受到其傳統(tǒng)的慢病毒制備工藝，制備周期長等綜合因素影響，價(jià)格昂貴已經(jīng)成為其公認(rèn)的困局。因而，傳統(tǒng)的CAR-T在市場化方面往往面臨著困境。
為解決這一困局，此項(xiàng)目已經(jīng)摸索出一套非病毒法制備CAR-T的工藝流程，在時(shí)間成本、人力成本、物料成本方面都大幅降低。因此基于上述成本工藝優(yōu)化，將為更多的病人提供使用更好療效的創(chuàng)新型Hyper CAR-T細(xì)胞療法治療疾病的機(jī)會。
潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)是最主要的難題之一。當(dāng)前，全球范圍內(nèi)獲批的CAR-T產(chǎn)品所使用的T細(xì)胞在制備過程中普遍采用慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)方式轉(zhuǎn)移基因建構(gòu)體，而由于慢病毒本身存在隨機(jī)整合等風(fēng)險(xiǎn)，即在治療過程中將自身基因組插入整合到宿主的細(xì)胞基因組中，而當(dāng)插入點(diǎn)位接近與癌癥相關(guān)的DNA序列，則會出現(xiàn)致癌的可能。對此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2024年1月向六款已上市的CAR-T療法發(fā)送安全標(biāo)簽變更函，要求其添加T細(xì)胞癌癥風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告。
而我們的非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品BRL-201，恰恰有望從底層原理上繞過這一安全風(fēng)險(xiǎn)。該產(chǎn)品基于邦耀生物具有自主知識產(chǎn)權(quán)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺（Quikin CART?），利用CRISPR/Cas9實(shí)現(xiàn)基因敲除和CAR元件的定點(diǎn)穩(wěn)定整合，且僅需一步制備，即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控。同時(shí)，針對CAR-T治療過程中的脫靶效應(yīng)等問題，團(tuán)隊(duì)科學(xué)家也進(jìn)行了極為詳盡的研究。整體而言，這項(xiàng)產(chǎn)品具有更高的安全性和精準(zhǔn)性。
這一事件證明了CRISPR的龐大潛力，令人振奮。伴隨該療法的接連獲批，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將進(jìn)一步加大對于CRISPR基因編輯療法的授權(quán)，增強(qiáng)人們對基因療法的信心。
與CASGEVY?一樣，邦耀生物基于造血干細(xì)胞平臺（ModiHSC?）研發(fā)的BRL-101也同樣是編輯BCL11A位點(diǎn)，適應(yīng)癥為輸血依賴型β-地中海貧血。值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA曾于2023年10月召開細(xì)胞、組織和基因治療咨詢委員會會議，針對CASGEVY?開展有關(guān)脫靶問題的討論，當(dāng)時(shí)來自波士頓兒童醫(yī)院的專家在報(bào)告中引用了邦耀生物發(fā)布在Nature Medicine的兩篇文獻(xiàn)，以佐證其產(chǎn)品的安全性。
在前期的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（IIT）中，BRL-101已展示出良好的安全性和有效性，有望為兒科病人和成年病人提供新的治療選擇。2022年8月，BRL-101的臨床試驗(yàn)申請（IND）正式取得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的批準(zhǔn)；同年10月，我們正式啟動了BRL-101的多中心注冊性臨床試驗(yàn)。目前，該產(chǎn)品已完成了1期探索性注冊臨床，將進(jìn)入2期關(guān)鍵性確證臨床試驗(yàn)。
從目前項(xiàng)目的推進(jìn)效率來看，我們勢必成為國內(nèi)第一家CRISPR/Cas9基因編輯藥物獲批上市的企業(yè)。
該療法的原理主要是利用基因編輯系統(tǒng)對患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，然后將修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過自我更新和分化重建修飾細(xì)胞群體，從而達(dá)到治療血液系統(tǒng)疾病的目的。
雖然患者最初可能對基因治療的安全性和有效性存有顧慮，需要我們進(jìn)行科普，但在看到我們的第一例、第二例病患在IIT試驗(yàn)中獲得的臨床數(shù)據(jù)后，患者們都對產(chǎn)品的臨床表現(xiàn)抱有深厚信心，踴躍參與到臨床試驗(yàn)中。至今，在全球范圍內(nèi)邦耀生物BRL-101已成功幫助所有15例患者擺脫輸血依賴（100%成功率），首個(gè)接受BRL-101基因治療的患兒已治愈近4年，過上了正常的生活。這項(xiàng)研究表明，邦耀生物BRL-101基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢，可以做到一次治療終身治愈，有望成為更惠及大眾的療法。
2013年，我們是國內(nèi)為數(shù)不多有能力跨過基因編輯的技術(shù)門檻的企業(yè)。從團(tuán)隊(duì)科研成果首次登上Nature Biotechnology至今，我們已經(jīng)積累了極為深厚的技術(shù)基礎(chǔ)。舉例而言，邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人李大力教授主導(dǎo)開發(fā)了一系列精準(zhǔn)安全且高效的堿基編輯工具，繼相關(guān)研究成果分別于2022年及2023年發(fā)表在Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology后，李大力教授今年3月29號又在Nature Chemical Biology上發(fā)表了最新堿基編輯器成果“haA3A-CBE”，有望成為治療人類遺傳疾病非常有前景的編輯器。
并且由于我們形成了自身的技術(shù)壁壘，研發(fā)成果的應(yīng)用范圍不斷拓寬，新入局的企業(yè)需要大量沉淀才能追趕上我們當(dāng)前的進(jìn)程。從市場環(huán)境而言，不僅是十年前，基因編輯至今仍然還有很多未被人類探索的領(lǐng)域，未來的發(fā)展前景是廣闊而深遠(yuǎn)的。邦耀生物在早期管線的推進(jìn)中，利用CRISPR/Cas9驗(yàn)證了自身的技術(shù)策略。而在未來的管線布局中，我們將會引入團(tuán)隊(duì)科學(xué)家研發(fā)的堿基編輯工具，這意味著我們的不可替代性還將進(jìn)一步提升。
登上大賽的舞臺，我們看到了同臺競技的許多企業(yè)所擁有的技術(shù)專長。與其他企業(yè)的切磋、交流使我們受益匪淺。與此同時(shí)，這也是一次在聚光燈下展示自身的機(jī)會，許多資方都對我們的核心產(chǎn)品以及出色的臨床研究數(shù)據(jù)產(chǎn)生了濃厚的興趣。
任重而道遠(yuǎn)。近年來，我們研發(fā)的種種產(chǎn)品切實(shí)地為許多患者送去了希望。同時(shí)，我們也真切地感受到上海政府給予的政策支持。面對充滿挑戰(zhàn)的未來，邦耀生物還將不斷加強(qiáng)技術(shù)開發(fā)，克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線戰(zhàn)略布局和技術(shù)整合，力求解決基因和細(xì)胞治療中遇到的核心問題和卡脖子的技術(shù)難題，從而為更多遺傳疾病、腫瘤疾?。ㄓ绕涫菍?shí)體瘤）及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者帶來福音。
我們的使命是
以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新，
開發(fā)突破性療法，造福全人類！