人物專訪第3期 | 邦耀生物CEO鄭彪：將患者的需求和利益置于藥物研發(fā)核心位置

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邦耀生物首席執(zhí)行官（CEO）簡介

鄭彪博士畢業(yè)于浙江大學醫(yī)學院醫(yī)學系，獲臨床醫(yī)學學士學位；隨后分別獲得上海復旦大學醫(yī)學院免疫學碩士及倫敦大學國王學院免疫學博士學位。曾在美國馬里蘭大學醫(yī)學院及杜克大學醫(yī)學中心任教；隨后任職于美國貝勒醫(yī)學院,為該校病理和免疫系終身教授。鄭彪博士學術(shù)著作豐厚，其中多篇論文發(fā)表在 Nature和Science 等世界頂尖雜志上。

鄭彪博士于 2010 年加入葛蘭素史克(GSK)研發(fā)中心負責免疫學研究工作；2015年起擔任美國強生公司全球副總裁，負責亞太地區(qū)免疫領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)，包括腫瘤免疫及自身免疫性疾病。加入上海邦耀生物科技有限公司之前，擔任馴鹿醫(yī)療公司首席科學官。

鄭彪博士在制藥行業(yè)，特別是在免疫治療領(lǐng)域（如大分子抗體藥、細胞治療藥物）深耕超過 30 年，對藥物開發(fā)、國際醫(yī)藥環(huán)境、市場準入和商業(yè)化等有著深刻洞察和豐富經(jīng)驗。

邦耀生物基因治療產(chǎn)品BRL-101已成功治愈15例地貧患者

藥界名人堂：鄭彪博士您好，幸會，2023年底邦耀生物在第65屆美國血液學會年會上公布BRL-101及BRL-201兩項研究的最新成果，在國際舞臺上展示來自中國的細胞與基因治療創(chuàng)新療法，能否和我們談?wù)劙钜倪@兩款產(chǎn)品的創(chuàng)新之處或者說和國內(nèi)外產(chǎn)品相比的優(yōu)勢是什么？

鄭彪：BRL-101和BRL-201是邦耀的兩款“明星產(chǎn)品”，都在2022年獲得了中國IND批件。

先說說BRL-101，是我們推出的首個基于具有自主知識產(chǎn)權(quán)的造血干細胞平臺(ModiHSC^?)開發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應癥為輸血依賴型β-地中海貧血。目前在全球范圍內(nèi)已成功治愈15例地貧患者，即將開展關(guān)鍵性注冊臨床2期研究。

地中海貧血（簡稱“地貧”）是一種遺傳性溶血性疾病，也是最大的單基因突變遺傳病。地貧患者主要由于HBB基因的片段缺失或者突變，導致功能性β-珠蛋白嚴重缺乏，引起嚴重的貧血及相關(guān)合并癥。而遺傳性持續(xù)表達的胎兒血紅蛋白（HbF）可以緩解貧血的癥狀，因此，我們的BRL-101臨床研究是通過CRISPR/Cas9介導的BCL11A紅細胞增強子的突變導致BCL11A表達的減少可以誘導γ珠蛋白的表達，從而提升紅細胞內(nèi)HbF濃度，這是治療地貧的一個非?？尚械闹委煵呗?。

那么，通過我們最新公布的該產(chǎn)品在早期臨床研究（IIT）以及IND注冊臨床1期中的研究結(jié)果顯示：入組15例年齡在6-26歲的所有患者接受BRL-101基因治療后，均100%擺脫輸血依賴。

同時，患者平均總血紅蛋白大于120g/L，快速恢復到健康人水平，治療效果均顯著優(yōu)于國外已上市產(chǎn)品和國內(nèi)在研產(chǎn)品。并且在整個治療過程中，絕大多數(shù)不良事件與造血干細胞動員/單采、白消安清髓預處理和自體造血干細胞移植已知的不良事件一致。所有不良事件經(jīng)醫(yī)療干預后均能恢復，絕大多數(shù)不良事件轉(zhuǎn)歸為恢復/解決。未發(fā)生GVHD和因不良事件導致受試者退出研究及死亡等情況。

表明了，相比其它基因療法，邦耀生物BRL-101基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢，可以做到一次治療終身治愈，有望成為更惠及大眾的療法。至今，BRL-101基因治療的首例患者成功“脫貧”近4年。

首位接受邦耀生物BRL-201細胞治療患者已無癌生存超過3年

鄭彪：其次關(guān)于BRL-201 細胞治療產(chǎn)品，是基于邦耀非病毒定點整合CAR-T平臺（Quikin CART^?)開發(fā)首個靶向CD19非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品，適應癥為復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）。

非霍奇金淋巴瘤是一種原發(fā)于淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，雖然患者在初次治療后疾病得到緩解，但之后往往出現(xiàn)復發(fā)。盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有待提高，且治療過程中出現(xiàn)的大量細胞因子釋放等造成的毒副作用也有待降低。

那么為了解決痛點，邦耀BRL-201則使用CRISPR/Cas9技術(shù)通過非病毒介導的基因特異性整合，制備新型的PD1-CAR-T細胞產(chǎn)品，可以突破傳統(tǒng)CAR-T細胞制備中使用病毒和隨機整合的限制，也解除了腫瘤對CAR-T細胞的免疫抑制。

根據(jù)現(xiàn)有的IIT研究結(jié)果表明，患者客觀緩解率（ORR）可高達100%，完全緩解率（CR）能達到85.7%。在取得顯著療效的同時，未在任何患者中引起2級以上的細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性；至今，全球首位接受邦耀生物BRL-201治療的患者已無癌生存超過3年。

BRL-201產(chǎn)品出色的臨床安全性和有效性，可以說是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應的最好臨床結(jié)果，其有望取代現(xiàn)有的傳統(tǒng)CAR-T療法。該產(chǎn)品研究成果在國際頂級學術(shù)期刊Nature上發(fā)表。

CGT領(lǐng)域發(fā)展前景巨大，業(yè)界需共同促進國內(nèi)生態(tài)環(huán)境發(fā)展

藥界名人堂：當前，邦耀生物已有3個核心產(chǎn)品取得國內(nèi)IND批準，均進入到I/II期注冊臨床研究階段，從邦耀生物的經(jīng)歷看，細胞與基因治療產(chǎn)品與監(jiān)管磨合的過程中有哪些痛點和難點呢？邦耀生物是如何應對的？

鄭彪：目前CGT領(lǐng)域發(fā)展前景是巨大的，但從中國現(xiàn)有監(jiān)管體系的支持來說，仍落后于美國等傳統(tǒng)技術(shù)強國。如2024年2月美國FDA發(fā)言人透露，“FDA將積極采用加速審批流程，針對罕見疾病進行基因治療”，未來美國許多基因治療的初步審批，加速審批將成為標準流程。

雖然中國2022年發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》已提到“鼓勵對臨床急需的罕見病藥品予以優(yōu)先審評審批”，且CDE審查部門已同時對基因治療藥物的審批給予了一定的注意，但實際落實過程中，仍偶有出現(xiàn)“審查不及時”導致基因治療罕見病藥物臨床進展延遲的情況，導致中國相關(guān)企業(yè)的產(chǎn)品上市時間進一步落后于美國同行企業(yè)。那么從一些政策來看，有些因素是企業(yè)無法把控的，還需要業(yè)界同仁一起促進國內(nèi)生態(tài)環(huán)境的發(fā)展。

新一代UCAR-T產(chǎn)品：療效、安全性與臨床可及性全面提升

藥界名人堂：當前中國已有5款CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市，邦耀生物的細胞基因治療項目有哪些差異化優(yōu)勢？

鄭彪：如前面提到的，邦耀生物BRL-201是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T細胞產(chǎn)品。當前CAR-T產(chǎn)品仍存在工藝復雜、成本高、病人等待時間長、副作用大等弊端，為克服這些痛點，BRL-201在技術(shù)上直接用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對T淋巴細胞中PD-1位點精確編輯，定點插入針對腫瘤細胞的靶向CD19的CAR分子；同時，由于不需要病毒載體，該產(chǎn)品的工藝相對簡單，不僅縮短了病人的等待時間，也降低了生產(chǎn)成本。

此外，非病毒定點整合可以讓每個CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點，避免隨機插入導致的致瘤風險，進一步提高了CAR-T產(chǎn)品的安全性。

其次，還有通用型CAR-T是業(yè)內(nèi)公認的發(fā)展方向。相比自體CAR-T，通用型CAR-T在商業(yè)化上的優(yōu)勢十分明顯，但面臨的挑戰(zhàn)也同樣不容小覷。如通用型CAR-T治療的持久性一直飽受詬病。如何能夠在不增加臨床風險的情況下，提高UCAR-T的有效性和持久性是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。

而UCAR-T的開發(fā)一直也是邦耀生物最重要的研發(fā)管線。但是我們并沒有因為開發(fā)的難度而盲目跟隨或者選擇一些“捷徑”，而是一直致力于打造一款真正滿足未來商業(yè)化需求的通用型CAR-T。

BRL-301是基于邦耀生物自主研發(fā)的通用型細胞平臺TyUCell^?開發(fā)的全新一代靶向CD19的UCAR-T產(chǎn)品。與國內(nèi)外同類型產(chǎn)品相比，BRL-301潛在的臨床優(yōu)勢包括但不限于：

（1）可及性高：BRL-301通過系統(tǒng)的基因編輯和改造已經(jīng)實現(xiàn)有效的免疫逃逸，在治療過程中，無需對患者進行HLA分型篩選，可實現(xiàn)真正的現(xiàn)貨可供，且目前已經(jīng)實現(xiàn)了單次200人以上的生產(chǎn)規(guī)模，不僅極大降低了生產(chǎn)成本，還減少了患者的等待時間；

（2）更高的安全性：BRL-301無需對患者進行額外的清淋或者免疫抑制，僅采用常規(guī)甚至更低的清淋方案，就可以實現(xiàn)腫瘤細胞的完全清除，還能夠有效避免對患者過度免疫抑制所帶來的感染、粒細胞缺乏、淋巴細胞恢復慢等風險；

（3）更優(yōu)的療效：在前期的IIT研究中，BRL-301已表現(xiàn)出顯著且持久的腫瘤清除能力，能快速實現(xiàn)疾病的完全緩解。

可以說，邦耀生物新一代UCAR-T產(chǎn)品解決了CAR-T治療行業(yè)的痛點和難點，具有非常顯著的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢。其實現(xiàn)了療效、安全性與臨床可及性的全面提升；尤其是對于自體免疫細胞功能缺陷、發(fā)病迅速的血液腫瘤患者，極大提高了細胞治療產(chǎn)品的可及性。

目前，邦耀生物BRL-301于2023年已獲得了國內(nèi)IND；未來，邦耀生物將全力推動該 UCAR-T產(chǎn)品在自身免疫性疾病和實體腫瘤治療中的臨床轉(zhuǎn)化與應用。

踏踏實實做源頭創(chuàng)新，打造更多元化的CAR-T產(chǎn)品

藥界名人堂：作為一種創(chuàng)新療法，您如何看待細胞與基因治療未來的發(fā)展走向？

鄭彪：CGT作為新興領(lǐng)域雖然在市場環(huán)境里有一系列的政策挑戰(zhàn)，然而這兩年國內(nèi)產(chǎn)品接二連三獲批上市，也是讓整個行業(yè)振奮人心，盡管需要解決的痛點很多，還是讓我們更有信心迎難而上，打造更多元化的CAR-T產(chǎn)品。

可見CGT領(lǐng)域的發(fā)展還是挑戰(zhàn)和驚喜并存的。雖然當前不少人說是“寒冬”，中國創(chuàng)新藥行業(yè)進入了調(diào)整周期，但我并不這么認為。在我看來，“寒冬”、“春天”都是一個表象而已。萬丈高樓平地起，對于創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展也一樣。

創(chuàng)新藥是一個需要持續(xù)投入、而且周期非常長的行業(yè)，當前所經(jīng)歷的階段也是其在發(fā)展過程中所必須經(jīng)歷的。我堅信，只要踏踏實實做源頭創(chuàng)新，未來就有可能涌現(xiàn)出越來越多的first-in-class新藥及具有國際競爭力的公司。毫無疑問，CGT的發(fā)展前景是巨大的。

將患者的需求和利益置于藥物研發(fā)核心位置

藥界名人堂：從您個人價值觀和在藥界的從業(yè)經(jīng)歷，您如何理解“以患者臨床需求為導向”的藥物開發(fā)策略，邦耀生物是如何踐行這一理念的？

鄭彪：從個人角度來看，“以患者臨床需求為導向”就是意味著要將患者的需求和利益置于藥物研發(fā)的核心位置。這就需要在藥物研發(fā)過程中積極傾聽患者的聲音，了解他們的需求、痛點以及期望，從而更好地滿足患者的臨床需求。

那么，企業(yè)在踐行過程中可以通過與患者團體、醫(yī)生、研究機構(gòu)等利益相關(guān)者密切合作，收集患者的反饋和建議，以指導藥物研發(fā)方向。另外，在產(chǎn)品管線的開發(fā)時，我們也將從各疾病種類出發(fā)進行全方面考量布局，旨在造福廣大患者。

總的來說，“以患者臨床需求為導向”的藥物開發(fā)過程要從多方因素考量，邦耀生物未來仍將繼續(xù)與臨床專家攜手，通過患者需求和臨床反饋不斷推動研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代，從而推進創(chuàng)新藥物的臨床轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！

關(guān)于邦耀生物

上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時代全球領(lǐng)先的細胞基因藥企，邦耀生物以“以基因編輯技術(shù)引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上?；蚓庉嬇c細胞治療研究中心”，目前已產(chǎn)生100多項專利成果，有5個項目在8所知名醫(yī)院開展研究者發(fā)起的臨床試驗，3個項目已獲批IND，正式進入注冊臨床試驗階段，還有多個項目進入IND申報階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點整合CAR-T、以及UCART等項目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球領(lǐng)先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學術(shù)期刊上發(fā)表多篇學術(shù)論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合CAR-T平臺、通用型細胞平臺、增強型T細胞平臺五大具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺，擁有7000平米GMP中試基地及近200人的運營團隊，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者！

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