過(guò)去幾個(gè)月，CAR-T細(xì)胞療法賽道經(jīng)歷了一些波折，其中，最受關(guān)注的當(dāng)屬“致癌風(fēng)險(xiǎn)”。

2023年11月28日，F(xiàn)DA發(fā)布公告稱，在接受靶向BCMA或CD19的自體CAR- T細(xì)胞療法治療的患者中，已收到包括CAR陽(yáng)性淋巴瘤在內(nèi)的T細(xì)胞惡性腫瘤的報(bào)告。盡管相關(guān)產(chǎn)品的總體獲益超過(guò)其潛在風(fēng)險(xiǎn)，但FDA已經(jīng)就治療后發(fā)生T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展調(diào)查。

2個(gè)月后，F(xiàn)DA正式宣布，要求所有已經(jīng)獲其批準(zhǔn)上市的 CAR-T 細(xì)胞療法標(biāo)注黑框警告，提示接受靶向BCMA或CD19的CAR-T細(xì)胞療法治療有發(fā)生T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。此舉一出，再次將CAR-T賽道推向了風(fēng)口浪尖，業(yè)界也傳遞出了一些悲觀情緒。

作為細(xì)胞療法領(lǐng)域的排頭兵，CAR-T已經(jīng)革新了惡性血液腫瘤的治療，并已在臨床中應(yīng)用多年，且?guī)?lái)了包括Emily在內(nèi)的“治愈”驚喜。然而，自體CAR-T數(shù)十萬(wàn)美元的藥價(jià)、實(shí)體瘤療效不足等挑戰(zhàn)一直制約著賽道的進(jìn)一步發(fā)展，已上市產(chǎn)品的商業(yè)化表現(xiàn)也并不亮眼。如今，疊加“致癌風(fēng)波”，CAR-T賽道真的進(jìn)入至暗時(shí)刻了嗎？FDA的“黑框警告”對(duì)CAR-T賽道會(huì)有怎樣的影響？有哪些策略有望攻克CAR-T賽道的關(guān)鍵挑戰(zhàn)？中國(guó)CAR-T玩家應(yīng)該怎么做？近日，醫(yī)藥魔方Pro有幸就這些問(wèn)題采訪到了邦耀生物CEO鄭彪博士。

鄭彪博士表示：“盡管全球已有多款產(chǎn)品獲批，且在血癌的臨床治療中表現(xiàn)突出，但相比傳統(tǒng)小分子、抗體等藥物類型，CAR-T依然屬于‘新療法’，因此，與監(jiān)管的磨合是必然的過(guò)程。但需要重視的是，這種磨合的背后反映了CAR-T細(xì)胞療法依然需要技術(shù)的進(jìn)步與創(chuàng)新，以開(kāi)發(fā)更加安全、有效、可及的療法。雖然充滿挑戰(zhàn)，但以CAR-T為代表的CGT療法的未來(lái)發(fā)展前景還是非常令人期待的，因?yàn)樗鼈兇_實(shí)給很多患者帶來(lái)了‘治愈’的希望，這是其它療法所無(wú)法企及的?！?/span>

CAR-T是“新療法”，與監(jiān)管磨合是必然過(guò)程

醫(yī)藥魔方Pro：如何評(píng)價(jià)FDA給6款CAR-T產(chǎn)品增加“黑框警告”這一事件？

鄭彪博士：CAR-T細(xì)胞療法被要求增加黑框警告，一方面意味著監(jiān)管更加嚴(yán)格，對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法這一兼具創(chuàng)新與高速發(fā)展特點(diǎn)的賽道而言，與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的“磨合”是必然需要經(jīng)歷的過(guò)程，而更加嚴(yán)格的監(jiān)管趨勢(shì)勢(shì)必會(huì)推動(dòng)這類療法朝著更高標(biāo)準(zhǔn)的方向發(fā)展，這對(duì)于真正具備創(chuàng)新技術(shù)的企業(yè)和患者而言未嘗不是一件好事；另一方面，該事情能引發(fā)熱議，也體現(xiàn)了業(yè)內(nèi)外對(duì)于CAR-T這一腫瘤革命性治療手段的高度關(guān)注和期待，在腫瘤發(fā)病率逐年增長(zhǎng)和有效治療手段仍缺乏的背景下，即使是黑框警告也不會(huì)改變臨床需求日益增加這一客觀事實(shí)。整體而言，我認(rèn)為，黑框警告并不意味著這一賽道就此受限，CAR-T細(xì)胞療法目前仍面臨很多挑戰(zhàn)和困境，但是它的發(fā)展獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，市場(chǎng)潛力巨大。

醫(yī)藥魔方Pro：能否就CAR-T致癌風(fēng)險(xiǎn)背后的原因做一些分析？

鄭彪博士：個(gè)人認(rèn)為究其原因，可能與病毒載體的使用會(huì)增加繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。前不久（2024年1月24日），F(xiàn)DA生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）主任Peter Marks和高級(jí)官員Nicole Verdun在NEJM發(fā)文介紹了接受CAR-T細(xì)胞療法后出現(xiàn)T細(xì)胞癌癥的病例。他們指出目前獲批的全部CAR-T產(chǎn)品所使用的T細(xì)胞在制備過(guò)程中均通過(guò)病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)方式轉(zhuǎn)移基因構(gòu)建體。而利用病毒載體則可能會(huì)存在通過(guò)基因組整合或其他機(jī)制致癌的風(fēng)險(xiǎn)，例如慢病毒載體會(huì)將自身基因組插入整合到宿主細(xì)胞基因組中，如果其插入位點(diǎn)在與癌癥相關(guān)的DNA序列附近時(shí)，就可能會(huì)導(dǎo)致插入致癌。

醫(yī)藥魔方Pro：FDA的此舉會(huì)對(duì)CAR-T企業(yè)帶來(lái)哪些影響？邦耀生物是否針對(duì)這一事件有應(yīng)對(duì)或策略調(diào)整？

鄭彪博士：就如前面提到的，整體而言CAR-T細(xì)胞療法的獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，黑框警告并不意味著CGT這一創(chuàng)新賽道會(huì)因此受限。如兩位FDA的官員認(rèn)為，當(dāng)下需要業(yè)內(nèi)不斷地積極探索CAR-T細(xì)胞療法多元化發(fā)展的方式以研發(fā)更加安全且有效的候選產(chǎn)品。比如采用新策略將CAR構(gòu)建體靶向插入特定位點(diǎn)可能有助于降低因CAR構(gòu)建體整合入基因組內(nèi)致癌位點(diǎn)而引發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。那么，就產(chǎn)品的技術(shù)創(chuàng)新來(lái)說(shuō)，邦耀生物正在研發(fā)的非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品BRL-201正好是當(dāng)前市場(chǎng)趨勢(shì)所需的產(chǎn)品。BRL-201是基于邦耀生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART?）所開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品，該技術(shù)平臺(tái)就是利用CRISPR基因編輯技術(shù)實(shí)現(xiàn)基因敲除和CAR元件的定點(diǎn)穩(wěn)定整合，且僅需一步制備，即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控，具有工藝簡(jiǎn)單、制備時(shí)間短、產(chǎn)品均一性和安全性高的特點(diǎn)，所以從技術(shù)上有望從底層繞開(kāi)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，是一款極具創(chuàng)新的產(chǎn)品。

直面CAR-T關(guān)鍵挑戰(zhàn)，做技術(shù)創(chuàng)新“先行者”

醫(yī)藥魔方Pro：據(jù)悉，2023年3月，邦耀生物非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品BRL-201的多中心I/II期臨床研究正式啟動(dòng)。該產(chǎn)品的設(shè)計(jì)有哪些考慮？

鄭彪博士：上述也提到了，BRL-201是基于邦耀生物全新一代非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)（Quikin CART?，曾于2022年8月31日在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature上發(fā)表）開(kāi)發(fā)，是一款靶向CD19非病毒PD1-CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。當(dāng)前CAR-T產(chǎn)品仍存在工藝復(fù)雜、成本高、病人等待時(shí)間長(zhǎng)、副作用大等弊端，為克服這些痛點(diǎn)，BRL-201直接用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T淋巴細(xì)胞中PD-1位點(diǎn)精確編輯，定點(diǎn)插入針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向CD19的CAR分子；同時(shí)，由于不需要病毒載體，該產(chǎn)品的工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，不僅縮短了病人的等待時(shí)間，也降低了生產(chǎn)成本。此外，非病毒定點(diǎn)整合可以讓每個(gè)CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步提高了CAR-T產(chǎn)品的安全性。

在2023年ASH年會(huì)上公布的該產(chǎn)品最新臨床數(shù)據(jù)顯示，患者客觀緩解率（ORR）高達(dá)100%（共入組21例患者），完全緩解率（CRR）達(dá)到85.7%。在取得顯著療效的同時(shí)，BRL-201治療未在任何患者中引起2級(jí)以上的細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性；截至2023年5月17日，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了20.8個(gè)月，患者長(zhǎng)期獲益顯著高于現(xiàn)有同類病毒CAR-T產(chǎn)品。至今，全球首位接受BRL-201治療的患者已無(wú)癌生存超過(guò)3年。此項(xiàng)研究證明了BRL-201出色的臨床安全性和有效性，可以說(shuō)是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果。

醫(yī)藥魔方Pro：除BRL-201外，去年7月，邦耀生物首款通用型CAR-T療法BRL-301國(guó)內(nèi)IND也成功獲批。目前全球通用型CAR-T整體研發(fā)進(jìn)展如何？BRL-301相比同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力如何？

鄭彪博士：通用型CAR-T是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的發(fā)展方向。相比自體CAR-T，通用型CAR-T在商業(yè)化上的優(yōu)勢(shì)十分明顯，但面臨的挑戰(zhàn)也同樣不容小覷。首先作為藥物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一屬性。雖然通過(guò)基因編輯已經(jīng)可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)，但是在治療過(guò)程中為了避免異體免疫排異所采取的各類免疫抑制方案依然會(huì)給患者帶來(lái)骨髓抑制、感染、副作用高等等風(fēng)險(xiǎn)，給臨床護(hù)理帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。這也限制了通用型CAR-T的臨床可及性以及適應(yīng)癥的拓展。此外，通用型CAR-T治療的持久性一直飽受詬病。如何能夠在不增加臨床風(fēng)險(xiǎn)的情況下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。

通用型CAR-T的開(kāi)發(fā)一直是邦耀生物最重要的研發(fā)管線。但是我們并沒(méi)有因?yàn)殚_(kāi)發(fā)的難度而盲目跟隨或者選擇一些“捷徑”，而是一直致力于打造一款真正滿足未來(lái)商業(yè)化需求的通用型CAR-T。BRL-301是基于邦耀生物自主研發(fā)的通用型細(xì)胞平臺(tái)TyUCell?開(kāi)發(fā)的全新一代靶向CD19的UCAR-T產(chǎn)品。與國(guó)內(nèi)外同類型產(chǎn)品相比，BRL-301潛在的臨床優(yōu)勢(shì)包括但不限于：1）可及性高：BRL-301通過(guò)系統(tǒng)的基因編輯和改造已經(jīng)實(shí)現(xiàn)有效的免疫逃逸，在治療過(guò)程中，無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行HLA分型篩選，可實(shí)現(xiàn)真正的現(xiàn)貨可供，且目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了單次200人以上的生產(chǎn)規(guī)模，不僅極大降低了生產(chǎn)成本，還減少了患者的等待時(shí)間；2）更高的安全性：BRL-301無(wú)需對(duì)患者進(jìn)行額外的清淋或者免疫抑制，僅采用常規(guī)甚至更低的清淋方案，就可以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的完全清除，還能夠有效避免對(duì)患者過(guò)度免疫抑制所帶來(lái)的感染、粒細(xì)胞缺乏、淋巴細(xì)胞恢復(fù)慢等風(fēng)險(xiǎn)；3）更優(yōu)的療效：在前期的IIT研究中，BRL-301已表現(xiàn)出顯著且持久的腫瘤清除能力，能快速實(shí)現(xiàn)疾病的完全緩解。

可以說(shuō)，邦耀生物新一代UCAR-T產(chǎn)品解決了CAR-T治療行業(yè)的痛點(diǎn)和難點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了療效、安全性與臨床可及性的全面提升，具有非常顯著的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)勢(shì)，且其優(yōu)異的臨床安全性、治療效果和極低的生產(chǎn)成本能夠讓更多腫瘤患者充分享受到CAR-T治療這一高科技帶來(lái)的紅利。未來(lái)，邦耀生物也將全力推動(dòng)UCAR-T在自身免疫性疾病和實(shí)體腫瘤治療中的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，為廣大患者帶來(lái)更優(yōu)的治療選擇。

醫(yī)藥魔方Pro：過(guò)去一年，邦耀生物在CAR-T治療實(shí)體瘤研發(fā)方面是否有新突破？

鄭彪博士：目前，雖然傳統(tǒng)CAR-T療法在治療血液惡性腫瘤上取得了一定進(jìn)展，但在實(shí)體瘤的應(yīng)用中仍存在CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)少、持久性較低、腫瘤免疫抑制微環(huán)境對(duì)CAR-T功能的削弱等諸多挑戰(zhàn)。去年7月，邦耀生物在Molecular Therapy雜志上發(fā)表了題為“LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment”的論文，報(bào)道開(kāi)發(fā)了一種分泌血管靶向肽（VTP）和LIGHT的增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞（LIGHT CAR-T），不僅可以直接激活HVEM增加CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性，還可以激活表達(dá)LTβR的細(xì)胞重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)一步提高CAR-T在實(shí)體腫瘤中的治療效果。該技術(shù)產(chǎn)品基于邦耀生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)（HyperTCell?）開(kāi)發(fā)，有望在CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究中取得突破?；诖隧?xiàng)研究，邦耀生物已開(kāi)啟了針對(duì)前列腺癌的自體/異體通用型PSMA-CAR-T的探索性臨床研究，旨在評(píng)估PSMA-CAR-T在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性，有望實(shí)現(xiàn)CAR-T在實(shí)體瘤中的治療。

CGT療法不可替代，給患者帶來(lái)“治愈”希望

醫(yī)藥魔方Pro：CAR-T賽道邁上新臺(tái)階的關(guān)鍵是什么？

鄭彪博士：CAR-T賽道想要邁上新臺(tái)階，還是要克服老生常談的幾大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：首先是有效性，雖然包括CAR-T在內(nèi)的細(xì)胞和基因療法（CGT）產(chǎn)品已在臨床中取得不錯(cuò)的效果，但有效性仍有進(jìn)一步提升空間，以惠及實(shí)體瘤、自身免疫性疾病等患者；其次是安全性，目前大部分CGT產(chǎn)品使用的還是病毒載體，這會(huì)有長(zhǎng)期致癌的風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)非病毒載體的研究突破非常關(guān)鍵；第三是可及性，行業(yè)正在通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)工藝、開(kāi)發(fā)同種異體通用型細(xì)胞治療產(chǎn)品等解決這個(gè)難題。此外，與小分子、大分子相比，CGT產(chǎn)品面臨的另一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)是CMC。以邦耀生物為例，雖然公司現(xiàn)在有自己的CMC平臺(tái)，且做得非常好，但如果將來(lái)產(chǎn)品商業(yè)化，這個(gè)產(chǎn)能規(guī)模還是不夠的，因此公司可能會(huì)考慮與CDMO合作，進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。

雖然充滿挑戰(zhàn)，但CGT療法的未來(lái)發(fā)展前景還是非常令人期待的，因?yàn)樗鼈兇_實(shí)給很多患者帶來(lái)了“治愈”的希望，這是其它療法所無(wú)法企及的。以CAR-T為例，這類療法會(huì)逐漸從現(xiàn)在的后線治療發(fā)展到前線、一線治療，最后甚至可以實(shí)現(xiàn)門(mén)診治療，造福更多的患者。

醫(yī)藥魔方Pro：與CAR-T細(xì)胞療法賽道的其他公司相比，邦耀生物有哪些差異化的布局？

鄭彪博士：邦耀生物作為一家全球較早進(jìn)行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用的企業(yè)之一，一個(gè)核心優(yōu)勢(shì)就是在CGT領(lǐng)域積累了深厚的技術(shù)基礎(chǔ)。早在2013年，公司科學(xué)家團(tuán)隊(duì)就在Nature Biotechnology上發(fā)表文章，描述了用CRISPR/Cas9系統(tǒng)在大小鼠上成功編輯基因的研究成果。過(guò)去近10年間，邦耀生物科學(xué)家不斷地改進(jìn)基因編輯系統(tǒng)（例如邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人李大力教授分別于2022年及2023年，接連在Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology發(fā)表論文，開(kāi)發(fā)了一系列精準(zhǔn)安全且高效的堿基編輯工具），并將其應(yīng)用范圍拓展到基因治療、細(xì)胞治療、人源化動(dòng)物等多個(gè)領(lǐng)域。目前，公司依托核心的基因編輯技術(shù)已成功搭建了5大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的關(guān)鍵技術(shù)平臺(tái)，并基于這些技術(shù)平臺(tái)打造了多條產(chǎn)品管線。如前面提到的BRL-201、BRL-301以及BRL-101（首款基因治療產(chǎn)品，用于治療輸血依賴型β-地中海貧血，在全球范圍內(nèi)已治愈十多例患者，首位接受治療的患者已擺脫輸血依賴成功‘脫貧’近4年，產(chǎn)品即將進(jìn)入II期關(guān)鍵性臨床研究）是我們的核心產(chǎn)品，這些產(chǎn)品進(jìn)展不僅在行業(yè)內(nèi)處于前列，也極具創(chuàng)新性地解決了行業(yè)技術(shù)難題，促進(jìn)了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

醫(yī)藥魔方Pro：3-5年后，您對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展有怎樣的期待？

鄭彪博士：回顧2023年，依舊是CGT領(lǐng)域全體同仁砥礪前行的一年。除了上述提到的FDA“黑框警告”，最值得一提的是，2023年國(guó)內(nèi)有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，一個(gè)是用于治療多發(fā)性骨髓瘤的“?？商K”，另一個(gè)是用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的“源瑞達(dá)”；此外，本月初（2024年3月1日），同樣用于治療多發(fā)性骨髓瘤的賽愷澤?也獲NMPA批準(zhǔn)上市，可見(jiàn)CAR-T細(xì)胞療法的發(fā)展還是挑戰(zhàn)和驚喜并存的。

國(guó)內(nèi)產(chǎn)品接二連三獲批上市，讓整個(gè)行業(yè)振奮人心，盡管需要解決的痛點(diǎn)很多，還是讓我們更有信心迎難而上，打造更多元化的CAR-T產(chǎn)品。

3-5年后，從產(chǎn)品研發(fā)的角度，就我個(gè)人而言，比較期望看到體內(nèi)基因編輯療法能有突破，除了能治療罕見(jiàn)病外，也能夠治療包括腫瘤、傳染性疾病等在內(nèi)的一些常見(jiàn)病，以使更多的患者能從細(xì)胞和基因療法中獲益。

從公司發(fā)展的角度，當(dāng)前，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)進(jìn)入了調(diào)整周期，不少人說(shuō)是“寒冬”，但我并不這么認(rèn)為。在我看來(lái)，“寒冬”、“春天”都是一個(gè)表象而已。萬(wàn)丈高樓平地起，對(duì)于創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展也一樣。創(chuàng)新藥是一個(gè)需要持續(xù)投入、而且周期非常長(zhǎng)的行業(yè)，當(dāng)前所經(jīng)歷的階段也是其在發(fā)展過(guò)程中所必須經(jīng)歷的。我堅(jiān)信，只要踏踏實(shí)實(shí)做源頭創(chuàng)新，未來(lái)就有可能涌現(xiàn)出越來(lái)越多的first-in-class新藥及具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的公司。對(duì)于邦耀生物，我希望，也有信心看到它在未來(lái)幾年后迅速成長(zhǎng)為CGT領(lǐng)域的國(guó)際領(lǐng)先公司之一。

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