世界首個！邦耀生物治療紅斑狼瘡非病毒定點整合PD1-CAR-T療法獲批中國IND
2024年11月5日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）宣布，其基于具有自主知識產(chǎn)權(quán)的非病毒定點整合CAR-T平臺開發(fā)的名為“靶向CD19非病毒 PD1定點整合 CAR-T 細胞注射液”（管線代號：BRL-203）的臨床試驗申請（IND），正式取得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的批準(zhǔn)。該項IND針對的適應(yīng)癥為“中度或重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）”，這是邦耀生物在治療自身免疫性疾病領(lǐng)域開發(fā)的創(chuàng)新型CAR-T產(chǎn)品，也是世界首個治療自免疾病并獲批IND的非病毒定點整合PD1-CAR-T產(chǎn)品，為自免疾病的治療提供了多元化的選擇。值得一提的是，邦耀生物非病毒定點整合PD1-CAR-T療法（管線代號：BRL-201）此前在治療復(fù)發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）中展示了優(yōu)異的臨床安全性與有效性，相關(guān)研究成果發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature上，并被評為“2022年中國血液學(xué)十大研究進展”和“中國2022年度重要醫(yī)學(xué)進展”。
CDE官網(wǎng)獲批截圖
CAR-T療法成為治療自免疾病的“新選擇”
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種嚴(yán)重的自身免疫性疾病，近年來，盡管SLE患者的長期生存有所改善，但不可避免的疾病復(fù)發(fā)及其導(dǎo)致的不可逆的器官損傷仍是患者死亡的重要原因，他們的死亡率是普通人群的3-4倍。最近，接連有紅斑狼瘡患者新聞引發(fā)社會關(guān)注與討論：一位名叫“沙白白”來自上?；加蠸LE的女生因不愿忍受終身透析的痛苦，決意去瑞士接受安樂死“體面”地離開世界；2023年12月，知名香港女演員周海媚也是因罹患紅斑狼瘡離世，使“不死的癌癥”進入大眾視野。接連引起熱議，反映了當(dāng)下紅斑狼瘡患者生存的艱難與無助，因此，急需新型治療手段實現(xiàn)病癥的持續(xù)緩解，控制器官損傷，改善患者長期生存，甚至實現(xiàn)徹底治愈。
自身免疫性疾病是一組異質(zhì)性疾病，共同的疾病基礎(chǔ)是免疫耐受受損。目前臨床上常使用免疫抑制劑來治療自身免疫性疾病，但存在治療周期長、易復(fù)發(fā)，感染及腫瘤的風(fēng)險增加，及部分患者不能耐受或療效不佳的情況。靶向B細胞單克隆抗體提供了新的治療選擇，但依然存在停藥后復(fù)發(fā)、感染及部分患者療效不佳等問題。鑒于B細胞在自身免疫性疾病中的重要作用，國內(nèi)外已有不少團隊嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于自身免疫性疾病，在包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎性肌病、系統(tǒng)性硬化癥以及重癥肌無力等自免疾病的治療中已展現(xiàn)出優(yōu)異的臨床效果。
邦耀生物非病毒定點整合PD1-CAR-T治療自免疾病更安全、更有效、更可及！
然而，無論是針對腫瘤還是自免疾病適應(yīng)癥，已上市或在研產(chǎn)品仍集中于采用病毒載體制備的自體CAR-T產(chǎn)品，不可避免存在潛在的致瘤風(fēng)險、產(chǎn)品制備時間長可及性低、以及生產(chǎn)成本高等問題與挑戰(zhàn)。尤其FDA針對已上市的病毒載體CAR-T產(chǎn)品陸續(xù)要求“黑框警告”，于2024年4月18日，F(xiàn)DA正式宣布要求接受已上市CAR-T產(chǎn)品治療的患者和臨床試驗參與者還應(yīng)該“終身”跟蹤繼發(fā)性T細胞癌癥的潛在發(fā)展情況。此外，國家藥監(jiān)局也于2024年2月7日回應(yīng)稱，考慮到嵌合抗原受體（CAR）-T細胞免疫治療產(chǎn)品（簡稱“CAR-T產(chǎn)品”）的特性，我國在批準(zhǔn)四個CAR-T產(chǎn)品上市時，也已要求在說明書的“注意事項”中提示使用本品治療后，存在發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的可能性，并提示患者需終身監(jiān)測繼發(fā)性惡性腫瘤。那么，可見在CAR-T針對自免適應(yīng)癥的治療中也將會要求的更加嚴(yán)格。
相較而言，邦耀生物利用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的非病毒定點整合CAR-T平臺（Quikin CART）開發(fā)的靶向CD19非病毒PD1-CAR-T產(chǎn)品“BRL-203”則能夠解決現(xiàn)有病毒CAR-T存在的痛點，展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢：更安全、更有效、更可及。
產(chǎn)品優(yōu)勢：
制備快成本低，患者更可及
保證產(chǎn)品均一性，臨床更安全
非病毒定點整合技術(shù)可以讓每個CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點，能避免隨機插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險，最大程度保證了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。利用該項創(chuàng)新型技術(shù)在前期開展的BRL-201治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗中，21例患者接受治療后，未觀察到CAR-T治療相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級以上細胞因子風(fēng)暴，證明了非病毒定點整合PD1-CAR-T療法極具出色的臨床安全性。
打破復(fù)發(fā)難治枷鎖，治療更有效
此外，通過已有的BRL-201臨床研究結(jié)果顯示，患者客觀緩解率（ORR）高達100%，完全緩解率（CR）達到85.7%，且患者長期獲益顯著高于現(xiàn)有同類病毒CAR-T產(chǎn)品，截止2024年2月10日，中位總生存（mOS）達到39個月，中位無進展生存期（mPFS）達到了20個月，是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果。單細胞測序結(jié)果表明，BRL-201細胞產(chǎn)品中存在高比例的記憶性T細胞且具有更強的抗腫瘤免疫功能，回輸后的CAR-T細胞具有長期存續(xù)的能力。可見，證明了非病毒定點整合PD1-CAR-T療法具有出色的臨床有效性，在自身免疫性疾病的治療中也將展示長期效益，惠及患者。
目前，尚未見其它非病毒定點整合CAR-T產(chǎn)品針對自身免疫性疾病在國內(nèi)申報和開展人體臨床試驗。未來，邦耀生物將加速BRL-203產(chǎn)品的開發(fā)進程，致力于為患者帶來一款從安全性、有效性以及成本方面具有優(yōu)勢的另一用藥選擇。
邦耀實驗室
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