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2022-03-10 來(lái)源：醫(yī)麥客
導(dǎo)讀：據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球罕見病患者已超過(guò)3億，其中80%是遺傳病。我國(guó)有近2,000萬(wàn)患者，而在全球已知的超過(guò)7,000種罕見病中，僅有5%的罕見病存在有效的治療方式，罕見病患者亟需新的療法重燃生命的希望。近年來(lái)，隨著基因與細(xì)胞療法領(lǐng)域藥品的陸續(xù)獲批上市，基因與細(xì)胞治療已經(jīng)成為罕見病的革命性治療手段之一，同時(shí)也承載著廣大患者的殷切期盼。
最近，在醫(yī)麥客舉辦的以“蓄力前行，助航新生”為主題的2021 CSGCT基因與細(xì)胞治療醫(yī)學(xué)峰會(huì)——罕見病藥物開發(fā)論壇上，邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人、副總裁李大力博士應(yīng)邀出席并做了“基因編輯與疾病治療”的主題分享。會(huì)后，醫(yī)麥客峰客訪談團(tuán)隊(duì)有幸對(duì)李大力博士就基因編輯技術(shù)及其企業(yè)技術(shù)平臺(tái)、創(chuàng)新發(fā)展等方面進(jìn)行專訪。
李大力博士，邦耀生物聯(lián)合創(chuàng)始人、副總裁，基金委杰出青年基金獲得者，華東師范大學(xué)教授。現(xiàn)為上海市基因編輯與細(xì)胞治療前沿科學(xué)基地主任，上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。
近年來(lái)主要從事基因編輯工具開發(fā)和基因治療相關(guān)研究，建立世界領(lǐng)先的基因編輯疾病模型構(gòu)建技術(shù)體系，創(chuàng)新性地開發(fā)了全新的雙堿基編輯器A&C-BEmax以及超高活性的HyCBEs等多種堿基編輯新工具；以血友病和β地中海貧血等單基因血液遺傳病為模型，建立了基于基因編輯技術(shù)的遺傳病基因治療新策略。在國(guó)際著名生物學(xué)期刊Nature Biotechnology, Nature Genetics和Nature Cell Biology 等雜志上發(fā)表研究論文100余篇。
基因編輯可突破自體移植限制，提高編輯效率是關(guān)鍵
作為典型的罕見病，地中海貧血(Thalassemia，地貧)是由于珠蛋白基因突變或者缺失而引起珠蛋白生成障礙的單基因遺傳病，主要包括α-地貧和β-地貧，是我國(guó)影響最大、發(fā)病率最高的遺傳病之一。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可以根治β地中海貧血的方法，但費(fèi)用昂貴，且配型極其困難。如果可以將自體造血干細(xì)胞經(jīng)基因校正后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，則可以解決造血干細(xì)胞來(lái)源不足及配型困難的問(wèn)題，而CRISPR基因編輯技術(shù)的進(jìn)展給這種治療策略提供了可能。
早前，邦耀生物已基于自主開發(fā)的造血干細(xì)胞平臺(tái)(ModiHSC?)應(yīng)用在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗(yàn)中。2020年7月，邦耀生物與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作開展“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性”的臨床研究，兩例接受治療的患者分別為7歲和8歲的男性兒童，通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行HSC的動(dòng)員和單采，在HSC中特定基因組位點(diǎn)進(jìn)行基因編輯并回輸，激活患者自身的HBG表達(dá)，從而大幅提高紅細(xì)胞內(nèi)γ珠蛋白的含量。經(jīng)治療后，隨訪75天的數(shù)據(jù)顯示：兩名患者的總血紅蛋白分別達(dá)到了129g/L和115g/L，已擺脫輸血依賴。這是全世界首次通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例，也證明了該療法的有效性與安全性。
對(duì)此，李大力博士表示：“在利用基因編輯技術(shù)治療地貧的過(guò)程中，體外造血干細(xì)胞的基因編輯效率與移植的成功率和療效是直接相關(guān)的，只有編輯效率足夠高才有可能達(dá)到較高比例的重建，從而產(chǎn)生永久的治療效果。那么，當(dāng)前我們基于基因編輯技術(shù)的造血干細(xì)胞平臺(tái)最大的優(yōu)勢(shì)就是編輯效率非常高，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣等優(yōu)勢(shì)，可以保障長(zhǎng)期療效和穩(wěn)定性，能做到一次治療終身治愈?！?
2020年1月13日，藍(lán)鳥旗下的β-地貧基因療法Zynteglo在德國(guó)上市。Zynteglo是一款新型基因療法，該療法先從患者體內(nèi)分離出造血干細(xì)胞，利用病毒載體將經(jīng)過(guò)修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因插入患者自身的造血干細(xì)胞，然后將其回輸回患者體內(nèi)。
該療法并沒(méi)有引入基因編輯技術(shù)，而邦耀生物的β-地貧療法通過(guò)將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)引入治療，激活患者自身的HBG表達(dá)，使得對(duì)于β-地貧的治療更精準(zhǔn)，發(fā)揮更大的療效。并且，Zynteglo定價(jià)高達(dá)157.5萬(wàn)歐元(約合1210萬(wàn)人民幣)，名副其實(shí)的成為了全球第二昂貴的藥物，相比Zynteglo，邦耀生物采用的治療方案，則更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。
目前，邦耀生物針對(duì)β地中海貧血利用基因編輯技術(shù)在全國(guó)已使6例患者脫“貧”。成功的案例無(wú)疑大大提升了廣大基因編輯領(lǐng)域研究者的信心，深耕該領(lǐng)域多年的李大力博士希冀：“接下來(lái)，對(duì)這一研究項(xiàng)目的對(duì)象年齡我們將進(jìn)一步擴(kuò)大到35歲，以讓地貧移植領(lǐng)域的‘老大難群體’受益。未來(lái)，我們也希望可以基于這個(gè)技術(shù)平臺(tái)，并結(jié)合更多自主研發(fā)的技術(shù)來(lái)達(dá)到與干細(xì)胞相關(guān)的疾病都可以通過(guò)這個(gè)平臺(tái)進(jìn)行治療的目標(biāo)，造福更多遺傳疾病患者。這也與邦耀生物以‘以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類’為使命的企業(yè)理念相符合?！?
當(dāng)基因編輯技術(shù)結(jié)合CAR-T細(xì)胞療法
基因編輯技術(shù)的運(yùn)用并不局限于基因療法，如今國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法發(fā)展如火如荼，而將基因編輯與CAR-T細(xì)胞療法相結(jié)合也不失為一種新思路。李大力博士表示：“目前靶向CD19的CAR-T細(xì)胞藥物已經(jīng)非常多了，包括一些正在申報(bào)或者等待審批的產(chǎn)品。所以我們萌生了利用擅長(zhǎng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，探索從另一個(gè)路徑或者另一個(gè)平臺(tái)來(lái)進(jìn)行創(chuàng)新性研發(fā)的想法，例如通過(guò)同源重組定點(diǎn)整合的策略來(lái)打造非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)(Quikin CART?)。”
國(guó)內(nèi)上市的兩款CAR-T產(chǎn)品的制備都使用了病毒載體，病毒制備工藝的復(fù)雜性和嚴(yán)格性使得CAR-T產(chǎn)品制造成本居高不下，復(fù)星凱特的阿基侖賽定價(jià)為120萬(wàn)元，藥明巨諾的瑞基奧侖賽定價(jià)為129萬(wàn)元，此外，病毒的隨機(jī)整合性可能會(huì)存在癌變的安全隱患。那么，針對(duì)病毒系統(tǒng)制備流程復(fù)雜、成本高等瓶頸，邦耀生物利用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的Quikin CART?平臺(tái)開發(fā)了全球首個(gè)靶向CD19的非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞療法。受啟發(fā)于抑制PD-1通路可能會(huì)有效增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能的研究，利用Quikin CART?平臺(tái)，在不使用病毒載體的情況下，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)將CAR元件定點(diǎn)插入到PD-1基因位點(diǎn)，一步實(shí)現(xiàn)基因敲除和CAR的穩(wěn)定整合。
“在最開始要驗(yàn)證Quikin CART?平臺(tái)的有效性時(shí)，我們選的方向還是主流的針對(duì)血液腫瘤的CD19靶點(diǎn)，以這個(gè)作為起點(diǎn)，從目前數(shù)據(jù)上來(lái)看，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)在臨床療效和安全性上，該平臺(tái)開發(fā)的PD1-CD19-CART產(chǎn)品有明顯優(yōu)勢(shì)?！崩畲罅Σ┦垦a(bǔ)充到。
據(jù)邦耀生物開展的全球首例非病毒定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，已可評(píng)估的4例患者在1個(gè)月時(shí)均達(dá)到了部分緩解(PR)的效果。已經(jīng)達(dá)到3個(gè)月評(píng)估時(shí)間的2例患者獲得完全緩解(CR)，且在整個(gè)治療過(guò)程中未發(fā)生3級(jí)以上藥物相關(guān)不良事件，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，這展現(xiàn)了產(chǎn)品良好的持久療效和較高的安全性。
同時(shí)，李大力博士表示：“相較于其他CAR-T技術(shù)，Quikin CART?技術(shù)平臺(tái)可以用于多個(gè)免疫檢查點(diǎn)敲除增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞的制備，可以快速生產(chǎn)通用型CAR-T細(xì)胞，可以開發(fā)動(dòng)態(tài)調(diào)控的安全型CAR-T產(chǎn)品等，為CAR-T細(xì)胞的多樣化改造提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。下一步，我們的目標(biāo)是要進(jìn)軍實(shí)體瘤，去開發(fā)靶向?qū)嶓w瘤不同靶點(diǎn)的非病毒CAR-T細(xì)胞療法，這也是未來(lái)邦耀要重點(diǎn)推進(jìn)的項(xiàng)目?！?
始于高校，忠于初心——“校企共建”模式成創(chuàng)新源泉
無(wú)論是ModiHSC?平臺(tái)、Quikin CART?平臺(tái)還是邦耀生物的其他技術(shù)平臺(tái)，都運(yùn)用了其核心的基因編輯技術(shù)，而這項(xiàng)技術(shù)以及邦耀生物的“前世今生”都與高校有著不解之緣。在當(dāng)今創(chuàng)新企業(yè)不斷涌現(xiàn)的行業(yè)趨勢(shì)下，這種“企業(yè)＋高校”的模式又給行業(yè)帶來(lái)哪些借鑒意義呢？
對(duì)此，李大力博士表示：“一方面，在這種模式中高校是我們的創(chuàng)新策源地，作為全球最早進(jìn)行基因編輯技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的企業(yè)之一，邦耀生物的基因編輯技術(shù)最初是從學(xué)術(shù)研究開始的，在2013年基因編輯技術(shù)剛運(yùn)用到哺乳動(dòng)物細(xì)胞時(shí)，我們小組就制備了世界上第一只CRISPR/Cas9基因編輯大鼠，也就是說(shuō)邦耀的前身就是從學(xué)校里面轉(zhuǎn)化出來(lái)的?！蹦壳?，邦耀依托自主研發(fā)中心及與華東師范大學(xué)共建的“上?；蚓庉嬇c細(xì)胞治療研究中心”已經(jīng)產(chǎn)生了上百個(gè)專利成果，通過(guò)這種校企合作模式已然使邦耀生物的技術(shù)創(chuàng)新一直走在世界的前列。
“另一方面，這也是將高校的研究成果進(jìn)行有效轉(zhuǎn)化，服務(wù)于社會(huì)的一個(gè)非常好的模式。我們?cè)诟咝Ｗ鲅芯繒r(shí)，希望自己的研究成果能夠真正地治好疾病造福于患者，但僅僅依靠學(xué)校是不夠的，那么就要走出去，通過(guò)企業(yè)的商業(yè)化運(yùn)作，募集到更多的資金來(lái)建立技術(shù)體系，如按照GMP的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，推進(jìn)臨床研究，最終將它推到患者身邊。”李大力博士分享道。
“企業(yè)+高?！睂?duì)于生物醫(yī)藥領(lǐng)域來(lái)說(shuō)不失為是一個(gè)非常好的發(fā)展模式，既有利于國(guó)家提出的全民創(chuàng)新政策在高校與企業(yè)之間的落實(shí)，又能獲得資本的高度認(rèn)可。然而，企業(yè)在從學(xué)?！白叱鰜?lái)”的過(guò)程中，必然要面臨著很多挑戰(zhàn)，其中一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題就是實(shí)驗(yàn)的擴(kuò)大化問(wèn)題。學(xué)?？蒲袑?shí)驗(yàn)的要求與真正成藥的要求差別巨大，如何從科研試驗(yàn)成果轉(zhuǎn)化到合格的臨床試驗(yàn)藥品，成為這一類企業(yè)必須跨過(guò)去的“檻”。
最后，李大力博士為我們提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)：“一開始我們會(huì)招聘有工業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的人才來(lái)對(duì)接科學(xué)家，共同去解決這樣的問(wèn)題。但這個(gè)新興領(lǐng)域中有經(jīng)驗(yàn)的人才往往不容易找，所以我們也是從科學(xué)端、藥物生產(chǎn)端一起出發(fā)，兩兩磨合去解決具體問(wèn)題，驗(yàn)證技術(shù)的可行性后，最終將它做成產(chǎn)品，在這個(gè)過(guò)程中我們付出了巨大的努力。”
編輯希望，讓生命沐浴陽(yáng)光
誠(chéng)如李大力博士所說(shuō)“一個(gè)技術(shù)落地轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，才能走近患者”。邦耀生物基于校企共建的創(chuàng)新模式，依靠基因編輯這一核心技術(shù)，已成功搭建具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的5大技術(shù)平臺(tái)，并開發(fā)了多條產(chǎn)品管線。目前，邦耀已經(jīng)有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入IND申報(bào)階段，未來(lái)規(guī)劃每年至少有2-3個(gè)產(chǎn)品管線能夠完成IND申報(bào)。
基因編輯技術(shù)作為生物界的“魔剪”，帶來(lái)了無(wú)限的想象空間，無(wú)數(shù)生物醫(yī)藥企業(yè)在這條道路上前赴后繼，為了“助航新生”這一崇高事業(yè)。未來(lái)，我們相信將會(huì)有更多的罕見病患者從中受益。方向已經(jīng)有了，重獲新生還會(huì)遠(yuǎn)嗎？
文章轉(zhuǎn)載自 醫(yī)麥客 eMedClub，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/rrMV66FkI3VeG-j0Cbwn0g
