2018-03-29
前言
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長，邦耀生物首席科學(xué)家劉明耀教授是國家首批“千人計(jì)劃”專家，在基因編輯和CAR-T腫瘤免疫療法這兩大熱門領(lǐng)域都取得了令人矚目的成果。在近日由醫(yī)麥客主辦的2018第一屆腫瘤免疫治療技術(shù)研討會上，他告訴生物探索：“我們希望將CRISPR等基因編輯技術(shù)應(yīng)用于CAR-T療法，集兩者優(yōu)勢，造福更多的晚期腫瘤患者。”
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開發(fā)通用型CAR-T是難題，基因編輯技術(shù)成“神助攻”
劉明耀教授長期致力于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在發(fā)育和生理病理中的作用及新藥研發(fā)，6年前，他將目光投向了基因編輯技術(shù)，并在3年前開始了該技術(shù)在CAR-T腫瘤免疫療法中的研究，致力于解決CAR-T療法針對實(shí)體腫瘤效果不佳的世界性難題。
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“在腫瘤微環(huán)境中，存在大量的細(xì)胞外信號分子，這些分子可以被GPCR所識別。我們的策略是，通過靶向GPCR來阻斷免疫抑制分子信號通路，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而增加CAR-T療法等免疫治療的效果。”劉明耀教授向生物探索解釋道。
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事實(shí)上，盡管CAR-T療法已經(jīng)在去年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，但該領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)遠(yuǎn)不止“在實(shí)體瘤中療效甚微”這一點(diǎn)。由于目前被批準(zhǔn)上市的都是自體CAR-T療法，即利用患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行改造，再回輸?shù)狡潴w內(nèi)發(fā)揮抗癌作用，因此，以下3大問題也隨之而來：1）由于每個病人的CAR-T都需要個性化制備，治療費(fèi)用高達(dá)幾十萬美元；2）自體CAR-T的制備需要3-4周的時間，這對于“時間就是生命”的癌癥患者來說是非常長的等待期；3）很多患者在經(jīng)歷了多輪治療后，自體T細(xì)胞活性很差或者擴(kuò)增能力有限，這直接影響了CAR-T的療效，甚至有些患者根本無法獲得能擴(kuò)增制備CAR-T的細(xì)胞。
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如何解決這些問題呢？劉明耀教授給出的答案是：開發(fā)通用型CAR-T技術(shù)，即異體CAR-T。簡單來說，通用型CAR-T就是用健康供者（非患者本人）的T細(xì)胞提前制備出大量供不同患者使用的CAR-T細(xì)胞，然后可以像普通的藥物一樣儲存?zhèn)溆?。這樣的策略不僅能免除患者等待的時間，也可以從健康的年輕人中獲取“增殖能力、活性更好”的T細(xì)胞。同時，由于可以批量標(biāo)準(zhǔn)化制備，CAR-T的成本也有望大大降低，從而為更多患者帶來福祉。
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不過，說起來容易，做起來難。成功的通用型CAR-T需要實(shí)現(xiàn)兩個關(guān)鍵點(diǎn)：第一，確保來自異體的CAR-T細(xì)胞既能發(fā)揮抗癌作用又不攻擊患者自身組織，即不產(chǎn)生移植物抗宿主病（graft-versus-host-disease，GVHD）；第二，確保患者的免疫系統(tǒng)不攻擊來自異體的CAR-T細(xì)胞，即不產(chǎn)生免疫排斥。
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劉明耀教授告訴生物探索：“先前，一直沒有技術(shù)能夠同時很好地做到這兩點(diǎn)，但是現(xiàn)在，利用CRISPR等基因編輯技術(shù)，我們能夠構(gòu)建‘超級’CAR-T細(xì)胞，一次完成多靶點(diǎn)敲除，包括敲除免疫檢查點(diǎn)（如PD-1等）以解除T細(xì)胞抑制信號、敲除HLA（human leukocyte antigen，人類白細(xì)胞抗原）以防止宿主免疫排斥，以及敲除TCR（T-cell receptor，T細(xì)胞受體）以防止GVHD?！?
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據(jù)劉明耀教授透露，為盡快推動科研成果轉(zhuǎn)化，2016年，其研究團(tuán)隊(duì)已與上海邦耀生物共同組建了“上?；蚓庉嬇c細(xì)胞治療研究中心”，致力于通用型CAR-T的臨床研究。目前，相關(guān)項(xiàng)目已經(jīng)開始患者招募，同時向CFDA進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)（IND）申報。他說：“CRISPR是快速簡捷、高效精準(zhǔn)的基因編輯工具；CAR-T是靶向識別、高能長效的腫瘤殺傷療法。我們希望將CRISPR等基因編輯技術(shù)應(yīng)用于CAR-T療法，集兩者優(yōu)勢，造福更多的晚期腫瘤患者。”
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“魔剪”治療單基因遺傳病，修復(fù)效率不高是阻礙
那么，劉明耀教授又是如何與CRISPR技術(shù)“結(jié)緣”的呢？原來，是他的“老朋友”GPCR在其中“牽了線”。
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他告訴生物探索：“為了弄清更多孤兒GPCR的未知功能，基因敲除是我們研究中必不可缺的一環(huán)，因此，我們一直在積極跟進(jìn)相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。最初，我們使用的是傳統(tǒng)的ES打靶基因敲除技術(shù)。2013年4月，我們在Nucleic Acids Research上率先報道了利用TALEN技術(shù)構(gòu)建的基因敲除小鼠的研究成果，同年8月，我們在Nature Biotechnology上發(fā)文，在全球首次證實(shí)CRISPR技術(shù)在小鼠和大鼠中可同時敲除多個基因，進(jìn)而構(gòu)建復(fù)雜的動物模型?！睋?jù)了解，這篇Nature Biotechnology論文的發(fā)表距離“張鋒團(tuán)隊(duì)在Science雜志首次證實(shí)CRISPR技術(shù)能夠編輯哺乳動物細(xì)胞基因組”僅半年多。該方法構(gòu)建的基因突變動物具有顯著高于傳統(tǒng)方法的生殖系轉(zhuǎn)移能力，是一種可靠、高效、快速的構(gòu)建基因敲除動物模型的新方法。
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目前，除了利用CRISPR技術(shù)構(gòu)建動物模型，改善細(xì)胞治療（包括CAR-T和造血干細(xì)胞療法），劉明耀教授團(tuán)隊(duì)也在研究用這一“基因魔剪”治療單基因突變遺傳性疾病，其中也發(fā)現(xiàn)了一些技術(shù)難題。
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劉明耀教授解釋道：“目前來說，CRISPR技術(shù)敲除基因雖然非常高效，但是修復(fù)基因的效率其實(shí)并不高。不過，我們的研究也發(fā)現(xiàn)，對于像血友病和I型酪氨酸血癥等一些疾病來說，只需修復(fù)少部分細(xì)胞就能達(dá)到治愈的效果，這些患者將最早從CRISPR技術(shù)中獲益。此外，相對而言，CRISPR在細(xì)胞治療中能夠發(fā)揮更好的作用，因?yàn)榧?xì)胞治療是在體外對細(xì)胞進(jìn)行編輯，我們可以篩選出‘好’的細(xì)胞再回輸給患者使用。”
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好的科學(xué)家要有“企業(yè)家精神”，不能只想著發(fā)論文
回望劉明耀教授學(xué)術(shù)生涯的開端，要追溯到上世紀(jì)80代。1985年，在湖南師范大學(xué)拿到碩士學(xué)位后，劉明耀教授開始了他長達(dá)20余年的“美國求學(xué)、執(zhí)教之旅”，并于2006年底，正式成為美國德克薩斯農(nóng)工大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)研究所終身正教授。也就是在這一年，他迎來了職業(yè)生涯的一次轉(zhuǎn)折——是否回到祖國，開始新的科研事業(yè)。2007年，他做出了加入華東師范大學(xué)的決定，帶著團(tuán)隊(duì)，組建生命醫(yī)學(xué)研究所并任所長。短短1年后，劉明耀教授入選了國家首批“千人計(jì)劃”，2012年起任華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長。
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總結(jié)過去的這十年，他說：“從小的方面來說，對我個人而言，這是豐富多彩的十年。我們不僅追求做好基礎(chǔ)研究，更開始注重成果轉(zhuǎn)化。從大的方面來說，這是中國生命科學(xué)領(lǐng)域飛速發(fā)展的十年。經(jīng)過這10年，我們在很多方向?qū)崿F(xiàn)了從‘跟跑’到‘并跑’的重大進(jìn)步?！?
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據(jù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)過過去30多年的積淀，劉明耀教授已在Science、Nature、Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology等頂級雜志上發(fā)表了數(shù)百篇論文。對于究竟如何定義“好論文”，他認(rèn)為，真正好的生命醫(yī)學(xué)研究，都是從長遠(yuǎn)來說，解決了與人類健康相關(guān)的一些重要問題。
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“在任何一個學(xué)科領(lǐng)域，都有大家公認(rèn)存在、但還未解決的難題。如果科學(xué)家們能夠發(fā)現(xiàn)并創(chuàng)造性地解決這些阻礙領(lǐng)域發(fā)展的問題，那么，其研究成果必定是有價值的。我一直跟團(tuán)隊(duì)的年輕研究者強(qiáng)調(diào)，一個好的科學(xué)家必須要有‘企業(yè)家精神’，集創(chuàng)造力、堅(jiān)持和責(zé)任于一身，不能只想著發(fā)論文，而是要從人類健康的角度考慮，做對社會真正有意義的事情。”采訪的最后，劉明耀教授這樣說。
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文章來源：生物探索
作者：chen
