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2023-02-28 來(lái)源：澎湃新聞
“如果可以解決長(zhǎng)片斷定點(diǎn)整合的效率問(wèn)題，那么只要是可以通過(guò)基因遞送來(lái)解決的疾病，都可以通過(guò)基因編輯來(lái)治療，屆時(shí)基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍會(huì)更加廣泛，能夠用于很多常見(jiàn)疾病的治療。相信這個(gè)問(wèn)題很快也能被解決?！?/span>
2023年2月17日，在上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“邦耀生物”）針對(duì)輸血依賴(lài)型β-地中海貧血的基因編輯治療產(chǎn)品（管線(xiàn)代號(hào)：BRL-101）的多中心1期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)中，招募的首例成人重型地中海貧血患者在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院成功被治愈，據(jù)介紹，該患者已于2023年1月16日成功出院，目前已達(dá)到擺脫輸血依賴(lài)的標(biāo)準(zhǔn)。
邦耀生物1期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)首例患者出院合影
β-地中海貧血是一種遺傳性溶血性疾病，是最常見(jiàn)的單基因疾病之一?！吨袊?guó)地中海貧血藍(lán)皮書(shū)（2020）》數(shù)據(jù)顯示，全球的地中海貧血基因攜帶者約有3.45億人，而中國(guó)內(nèi)地地中海貧血基因攜帶者約有3000萬(wàn)人，重型和中間型患者人數(shù)約30萬(wàn)，并且正以每年約10％的速度遞增。
基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)讓罕見(jiàn)病有了終身治愈的可能?！耙?yàn)楹币?jiàn)病的致病原因是基因突變，所以最直接的辦法就是通過(guò)基因編輯來(lái)修復(fù)突變?；蚓庉嬜非蟮氖且淮涡灾斡运且豁?xiàng)革命性的技術(shù)。”2月24日，華東師范大學(xué)生命醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)、邦耀生物董事長(zhǎng)劉明耀教授在接受澎湃科技專(zhuān)訪時(shí)說(shuō)。
2023年2月28日是第16個(gè)國(guó)際罕見(jiàn)病日。據(jù)《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告2021》的定義，罕見(jiàn)病指新生兒發(fā)病率小于1/10000、患病率小于1/10000、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病。罕見(jiàn)病并不罕見(jiàn)。非營(yíng)利性聯(lián)合罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)收集平臺(tái)RARE-X最新報(bào)告顯示，目前，全球已知的罕見(jiàn)病多達(dá)10867種，只有500多種罕見(jiàn)病有治療方案，大約87%的罕見(jiàn)病都有已知或疑似的遺傳基礎(chǔ)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球已有接近4億罕見(jiàn)病患者，中國(guó)約有1680萬(wàn)罕見(jiàn)病患者。
過(guò)去幾年，基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域投資火熱，但目前全球尚無(wú)CRISPR/Cas9基因編輯產(chǎn)品上市。基因編輯攻克罕見(jiàn)病之路究竟還有多遠(yuǎn)？2月24日，一同接受專(zhuān)訪的邦耀生物副總裁、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李大力教授表示，目前效率比較高的基因編輯技術(shù)是CRISPR/Cas9，但將基因編輯技術(shù)真正轉(zhuǎn)化成藥品來(lái)生產(chǎn)，現(xiàn)階段還有一定距離。從理論上來(lái)講，未來(lái)基因編輯技術(shù)能夠治愈的疾病種類(lèi)將會(huì)拓展。
CRISPR基因編輯治療輸血依賴(lài)型β-地中海貧血
基因編輯是指精確修飾特定目標(biāo)基因，從而破壞有害基因或修復(fù)變異基因，CRISPR/Cas9是繼鋅指核酸內(nèi)切酶（ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）之后的第三代基因編輯技術(shù)。CRISPR全稱(chēng)是Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats（成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列），這種序列需要一個(gè)與它一起作用的蛋白，即Cas（CRISPR associated）蛋白。具體而言，Cas9蛋白在sgRNA的導(dǎo)向下，通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)，到達(dá)不同的靶部位，通過(guò)切割靶基因，對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行定點(diǎn)精確編輯，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)患者“錯(cuò)誤”基因的改變與修正。因其簡(jiǎn)單和高效，CRISPR/Cas9也被稱(chēng)為“基因魔剪”。
此前，在邦耀生物的一項(xiàng)IIT研究（研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）中，入組的6例β-地中海貧血患者全部被治愈，均擺脫輸血依賴(lài)1年以上，其中2例病人脫離輸血依賴(lài)已超過(guò)2年半。據(jù)稱(chēng)，這是亞洲首次通過(guò)基因編輯技術(shù)治療地中海貧血的案例，也是全世界首次通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地中海貧血的成功案例。這項(xiàng)早期的臨床研究成果于2022年8月4日發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上。
由于功能性β-珠蛋白嚴(yán)重缺乏，很多β-地中海貧血患者需要定期輸血才能存活，從而導(dǎo)致輸血依賴(lài)型地中海貧血（TDT）。由于血液資源有限和鐵螯合劑成本高昂，國(guó)內(nèi)TDT患者中僅有少部分能維持規(guī)范輸血和去鐵治療，因而生存狀態(tài)堪憂(yōu)。傳統(tǒng)療法中，造血干細(xì)胞移植是唯一可以根治β-地中海貧血的方法，但配型極其困難，僅有少部分患者能獲得移植，且存在一定的排異風(fēng)險(xiǎn)。
李大力介紹，邦耀生物團(tuán)隊(duì)的治療策略是提升胎兒血紅蛋白（即通過(guò)基因編輯誘導(dǎo)γ-珠蛋白的表達(dá)）。在此前的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了這一治療策略的有效性，但在基因編輯技術(shù)出現(xiàn)之前，沒(méi)有技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)這個(gè)策略?！霸谧匀磺闆r下，有一部分人的基因天生缺少幾個(gè)堿基，這些人即使攜帶β-地中海貧血的致病突變，也不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血癥狀，我們利用基因編輯來(lái)模擬帶有這種自然突變的人群?！崩畲罅忉尅?/span>
基因編輯療法分為體內(nèi)基因編輯和離體基因編輯療法兩種，邦耀生物的BRL-101是一種離體基因編輯策略，“我們把病人的造血干細(xì)胞取出來(lái)，修改其中非常特異性的一個(gè)小片段，再把它放回病人體內(nèi)，這些干細(xì)胞可以重建病人的造血系統(tǒng)，讓紅細(xì)胞重啟胎兒血紅蛋白的表達(dá)，形成新的有功能的血紅蛋白，相當(dāng)于修復(fù)了病變的血紅蛋白?！眲⒚饕f(shuō)。
據(jù)介紹，李大力團(tuán)隊(duì)也在嘗試探索體內(nèi)基因編輯療法。此外，邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺(tái)、造血干細(xì)胞平臺(tái)、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)、通用型細(xì)胞平臺(tái)和增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)五大平臺(tái)，正在嘗試開(kāi)發(fā)針對(duì)其他遺傳疾病的療法。
見(jiàn)證基因編輯十年
2012年，美國(guó)科學(xué)家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和法國(guó)科學(xué)家?，敿~埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）發(fā)明了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，成為基因治療領(lǐng)域革命性的事件。2013年，邦耀生物成立?？梢哉f(shuō)，邦耀生物見(jiàn)證了基因編輯在過(guò)去十年間的發(fā)展史?！拔覀儓F(tuán)隊(duì)很早就投入了（落地CRISPR/Cas9的）研究，我們非常了解也非常相信基因編輯技術(shù)?！崩畲罅Ρ硎?。
2017年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首款基因治療產(chǎn)品Luxturna，用于治療雙等位RPE65基因突變導(dǎo)致的2型先天性黑蒙癥（LCA），這一年被稱(chēng)為基因治療“元年”。此后，大量資本涌入細(xì)胞與基因治療（CGT）領(lǐng)域。
據(jù)美國(guó)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟（Alliance for Regenerative Medicine）統(tǒng)計(jì)，2014年，全球CGT領(lǐng)域投融資總額約50億美元，到了2021年，該領(lǐng)域的投資總額快速增長(zhǎng)至約230億美金。國(guó)內(nèi)基因治療領(lǐng)域的多家企業(yè)也頻獲融資，如博雅輯因、輝大基因、正序生物等，單輪即獲數(shù)億元融資。2022年11月，邦耀生物宣布完成逾2億元人民幣B輪融資，由上海自貿(mào)區(qū)基金領(lǐng)投，東方富海、天士力資本、貝達(dá)基金、歌斐資產(chǎn)等跟投。
目前，基因編輯的海外管線(xiàn)基本由“三巨頭”包攬，即CRISPR/Cas9的三位先驅(qū)分別創(chuàng)立的三家公司——卡彭蒂耶創(chuàng)立的CRISPR Therapeutics，杜德納創(chuàng)立的Intellia Therapeutics和張鋒創(chuàng)立的Editas Medicine。目前國(guó)際上進(jìn)展最快的基因編輯療法是CRISPR Therapeutics和Vertex公司的exagamglogene autotemcel（exa-cel），用于治療鐮狀細(xì)胞病和β-地中海貧血。2023年1月26日，兩家公司向歐洲藥品管理局（EMA）遞交的上市申請(qǐng)獲得受理，exa-cel有望成為全球首個(gè)CRISPR/Cas9藥物。
地中海貧血是基因編輯管線(xiàn)開(kāi)發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)不約而同地選擇了這一賽道?！跋鄬?duì)其他的罕見(jiàn)病來(lái)說(shuō)，地中海貧血病人的數(shù)量相對(duì)較多，從投資的角度，它有一定的市場(chǎng)，如果選擇一個(gè)更小的疾病領(lǐng)域，可能無(wú)法獲得投資?！眲⒚饕f(shuō)。
劉明耀回憶，邦耀生物最困難的時(shí)候出現(xiàn)在2018年。當(dāng)年11月，時(shí)任南方科技大學(xué)副教授的賀建奎公開(kāi)發(fā)表研究，宣布一對(duì)攜帶艾滋病毒的雙胞胎“露露”和“娜娜”已經(jīng)出生，經(jīng)胚胎階段的基因編輯后，她們可以免疫艾滋病。這一行為隨即引發(fā)輿論風(fēng)暴，國(guó)內(nèi)112名科學(xué)家聯(lián)名譴責(zé)其實(shí)驗(yàn)存在嚴(yán)重倫理問(wèn)題。
隨后，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)叫停了所有關(guān)于基因編輯的實(shí)驗(yàn)審批。當(dāng)時(shí)，邦耀生物團(tuán)隊(duì)治療地中海貧血的成體干細(xì)胞基因編輯計(jì)劃已經(jīng)通過(guò)了倫理審批，即將開(kāi)始臨床研究，但受到賀建奎事件風(fēng)波的影響，很多醫(yī)院都不敢做基因編輯的臨床研究，哪怕邦耀生物的實(shí)驗(yàn)并不涉及生殖細(xì)胞的改變?！爱?dāng)時(shí)大概停了三年，本來(lái)我們治療地中海貧血的基因編輯療法可能是世界上最領(lǐng)先的?！眲⒚饕f(shuō)。
李大力是BRL-101產(chǎn)品研發(fā)的負(fù)責(zé)人之一，他告訴澎湃科技，“最初開(kāi)始做BRL-101的研發(fā)時(shí)，基因編輯還是一個(gè)非常新的領(lǐng)域，碰到了很多國(guó)外可能不會(huì)碰到的技術(shù)挑戰(zhàn)和原材料問(wèn)題?！崩鏑as9蛋白和其他核心物料的生產(chǎn)，需要達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，這些原材料需要由周邊的企業(yè)來(lái)供應(yīng)，但當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)的原材料供應(yīng)企業(yè)發(fā)展還并不成熟，邦耀生物的團(tuán)隊(duì)甚至和他們一起協(xié)商來(lái)解決這些問(wèn)題?！艾F(xiàn)在這方面的挑戰(zhàn)仍然存在，但和之前相比已經(jīng)好多了。”李大力說(shuō)。
此外，和監(jiān)管部門(mén)的溝通也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。“當(dāng)時(shí)基因編輯技術(shù)在很多方面還不成熟，所以要不斷地和監(jiān)管部門(mén)去溝通，例如哪些可以做，哪些不能做或不需要做，不斷地去完善監(jiān)管的政策和法規(guī)。”劉明耀回憶。
十年來(lái)，CRISPR基因編輯技術(shù)迎來(lái)了飛躍式的發(fā)展，但也一直不乏提問(wèn)的聲音：什么時(shí)候才能有基因編輯療法上市？exa-cel的上市申請(qǐng)似乎讓人們看見(jiàn)了希望。劉明耀透露，邦耀生物的BRL-101預(yù)計(jì)也會(huì)在2年后提出上市申請(qǐng)?！皬奶岢龈拍睿皆诩?xì)胞和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中驗(yàn)證概念，再到產(chǎn)品，10多年的時(shí)間，其實(shí)是非?？斓摹！眲⒚饕硎?。
下一個(gè)十年
目前，基因編輯技術(shù)最關(guān)鍵的技術(shù)挑戰(zhàn)是脫靶風(fēng)險(xiǎn)，即CRISPR編輯系統(tǒng)定位不精準(zhǔn)，對(duì)體內(nèi)非目標(biāo)區(qū)域的DNA雙鏈進(jìn)行了錯(cuò)誤切割，可能引發(fā)癌變等嚴(yán)重后果。這也是過(guò)去一直被高度關(guān)注和強(qiáng)調(diào)的問(wèn)題。
“大量的科學(xué)證據(jù)表明，脫靶和靶向的序列相關(guān)，我們可以通過(guò)非常嚴(yán)格的策略去驗(yàn)證產(chǎn)品是否存在脫靶效應(yīng)，偶爾會(huì)有微量的脫靶效應(yīng)，但那可能是無(wú)關(guān)緊要的，所以總體而言，風(fēng)險(xiǎn)是可控的。”李大力分析，“當(dāng)然，基因治療是終身的事情，之后還需要長(zhǎng)時(shí)間的觀察，來(lái)跟蹤長(zhǎng)期的效益，例如觀察微量的脫靶是否會(huì)產(chǎn)生累積等?！?/span>
劉明耀向澎湃科技解釋?zhuān)桶钜锏腂RL-101而言，現(xiàn)有的技術(shù)檢測(cè)不到任何脫靶風(fēng)險(xiǎn)?！叭绻欢ㄒf(shuō)風(fēng)險(xiǎn)，每一個(gè)治療手段都有風(fēng)險(xiǎn)，從病人的角度，要看這種風(fēng)險(xiǎn)是否值得承擔(dān)。對(duì)于罕見(jiàn)病人而言，在技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)可控的情況下，收益是遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)的?！眲⒚饕f(shuō)，“當(dāng)然，從藥物研發(fā)的角度，科學(xué)家要考慮如何讓它更加安全、有效，所以我們還會(huì)繼續(xù)跟蹤觀察治愈的病人，持續(xù)大約15年?！?/span>
“任何一個(gè)新技術(shù)的應(yīng)用都需要實(shí)踐。在有足夠科學(xué)證據(jù)證明安全的情況下，不能因?yàn)閾?dān)心更多潛在的風(fēng)險(xiǎn)而停滯不前，還需要更多嘗試，我們才能擁有更先進(jìn)的療法。”李大力表示。
2022年11月，全球首家上市的基因編輯明星公司Editas Medicine宣布暫停第一個(gè)管線(xiàn)EDIT-101的臨床試驗(yàn)，原因是其治療 Leber先天性黑蒙10型（簡(jiǎn)稱(chēng)“LCA10”）的1/2期臨床試驗(yàn)效果不理想。消息公布當(dāng)日，Editas股價(jià)下跌超10%。
過(guò)去幾年，熱錢(qián)涌入的基因與細(xì)胞治療領(lǐng)域，被許多人認(rèn)為是“內(nèi)卷”的行業(yè)。劉明耀并不認(rèn)為這是一件壞事，“基因和細(xì)胞治療是一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，現(xiàn)在還處在早期，很多技術(shù)、手段和路徑剛發(fā)展起來(lái)，所以很多團(tuán)隊(duì)去嘗試。有競(jìng)爭(zhēng)才有創(chuàng)新和進(jìn)步?！眲⒚饕治?，競(jìng)爭(zhēng)的背后，更為重要的是企業(yè)的技術(shù)和研發(fā)實(shí)力，在競(jìng)爭(zhēng)中，優(yōu)勝劣汰，最終留下的會(huì)是有真正的實(shí)力和創(chuàng)新精神的企業(yè)。“從投資者的角度，某一個(gè)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)太激烈，他們就有可能退出，那就要看投資人的眼光了，看他們能不能選到最有創(chuàng)新性的團(tuán)隊(duì)?！眲⒚饕ΨQ(chēng)。
另一方面，劉明耀表示，競(jìng)爭(zhēng)可以建立起更好的生態(tài)體系，“現(xiàn)階段，基因和細(xì)胞治療行業(yè)還不成熟，原材料成本較高，很多還依賴(lài)進(jìn)口，如果有更多企業(yè)來(lái)做這件事，讓它們規(guī)范化，成本會(huì)大大降低?！崩畲罅σ蔡岬剑⒘己玫纳鷳B(tài)很重要，各種相關(guān)企業(yè)共同成長(zhǎng)，才能推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展。
李大力指出，目前基因編輯的管線(xiàn)集中于幾種疾病，也有技術(shù)上的原因，“如果可以解決長(zhǎng)片斷定點(diǎn)整合的效率問(wèn)題，那么只要是可以通過(guò)基因遞送來(lái)解決的疾病，都可以通過(guò)基因編輯來(lái)治療，屆時(shí)基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍會(huì)更加廣泛，能夠用于很多常見(jiàn)疾病的治療。相信這個(gè)問(wèn)題很快也能被解決。”
劉明耀相信，下一個(gè)十年會(huì)是基因和細(xì)胞治療蓬勃發(fā)展的十年?！懊恳环N治療方式都有一個(gè)時(shí)代，基因和細(xì)胞治療的時(shí)代剛剛開(kāi)始，所以速度會(huì)慢一點(diǎn)，資本也會(huì)更小心一點(diǎn)。今后5-10年會(huì)有更多不同種類(lèi)的基因編輯產(chǎn)品出現(xiàn)?！眲⒚饕f(shuō)，“最近，國(guó)家在政策層面也開(kāi)始支持基因和細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，我也期待中國(guó)的資本、市場(chǎng)和老百姓對(duì)新的產(chǎn)業(yè)多一些包容和理解，看得更長(zhǎng)遠(yuǎn)一些，如果我們能營(yíng)造更加包容創(chuàng)新的環(huán)境，也許我們的科學(xué)會(huì)迎來(lái)意想不到的發(fā)展?！?/span>
劉明耀告訴澎湃科技，作為科學(xué)家，他天然地抱有用先進(jìn)技術(shù)來(lái)治愈難治的疾病的希望，“經(jīng)濟(jì)賬、市場(chǎng)賬是科學(xué)家最頭疼的問(wèn)題?！钡珡漠a(chǎn)業(yè)化的角度，這也是未來(lái)基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品落地必須要面對(duì)的問(wèn)題。目前，國(guó)際上的基因療法大多定出“天價(jià)”，在一定程度上限制了商業(yè)化。“行業(yè)逐漸成熟后，基因細(xì)胞治療產(chǎn)品也會(huì)更安全，更有效，讓病人更可及（在價(jià)格和時(shí)間上），我們可以去探討多種支付方式，包括國(guó)家醫(yī)保補(bǔ)貼，商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)支付和其他模式，共同推動(dòng)和解決基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品的費(fèi)用問(wèn)題。”劉明耀說(shuō)。
轉(zhuǎn)載自“澎湃新聞”客戶(hù)端，原文記者曹年潤(rùn)，鏈接：https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_22098073
