2023-08-30 來源：商圖藥訊
近日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）基于其具有自主知識產(chǎn)權(quán)的通用型細胞平臺（TyUCell®）開發(fā)的新一代UCAR-T產(chǎn)品（BRL-301）正式獲批IND。BRL-301主要利用基因編輯技術(shù)改造異體免疫細胞，在療效、安全性與臨床可及性全面提升；尤其是對于自體免疫細胞功能缺陷、發(fā)病迅速的血液腫瘤患者，極大提高了細胞治療產(chǎn)品的可及性。另外，邦耀生物的非病毒定點整合CAR-T平臺（Quikin CART®）開發(fā)的治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的CAR-T細胞產(chǎn)品（BRL-201）也已獲批國內(nèi)IND，進入注冊臨床階段。值得一提的是，其最新臨床進展數(shù)據(jù)也同時入選了兩大國際學術(shù)會議的口頭報告，BRL-201是世界首個靶向CD19非病毒PD1定點整合的CAR-T產(chǎn)品，具有成本低，制備周期短，產(chǎn)品安全有效等諸多優(yōu)點，解決了現(xiàn)有CAR-T治療行業(yè)的諸多痛點和難點。
特此，IGC組委有幸在9月8日至9月9日北京第七屆免疫基因及細胞治療大會前邀請到邦耀生物創(chuàng)始人，董事長劉明耀教授，分享他在細胞免疫治療領(lǐng)域的最新進展與思考。
劉明耀教授現(xiàn)任上海邦耀生物科技有限公司創(chuàng)始人、董事長。劉教授致力于 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在個體發(fā)育和重大疾病發(fā)生發(fā)展中的功能、機理及靶向藥物研發(fā)，同時在基因編輯和細胞治療的技術(shù)應(yīng)用轉(zhuǎn)化中做出卓越研究。回國后作為首席科學家先后主持國家973和重大科學研究計劃，國家自然科學基金重點項目，國家重大新藥創(chuàng)制課題等。已在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、PNAS 等國際知名學術(shù)刊物上發(fā)表 SCI 論文400多篇，論文引用2萬8千多次，H-Index 85，連續(xù)多年被評為高被引學者，申請專利300多項，授權(quán)120余項。劉明耀教授于2007 年受聘回國加入華東師范大學，組建生命醫(yī)學研究所并任所長；2011 年，組建上海市調(diào)控生物學重點實驗室并任主任。2012到2020年任華東師范大學生命科學學院院長。2017年起擔任中國細胞生物學會腫瘤細胞分會會長，2020年起任教育部科技委員會委員。
IGC組委：通用型CAR-T一定程度上降低了CAR-T的用藥門檻，有利于普惠更多患者，但是通用型CAR-T常來源于異體，可能存在療效下降和免疫排斥等弊端，想請您談?wù)勀J為通用型CAR-T領(lǐng)域想要取得突破性進展，當前的挑戰(zhàn)主要在哪些方面？
劉明耀教授：相比自體CAR-T，通用型CAR-T在商業(yè)化上的優(yōu)勢十分明顯，但面臨的挑戰(zhàn)也同樣不容小覷。首先作為藥物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一屬性。雖然通過基因編輯已經(jīng)可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病風險，但是在治療過程中為了避免異體免疫排異所采取的各類免疫抑制方案依然會給患者帶來骨髓抑制、感染、副作用高等等風險，給臨床護理帶來了極大的挑戰(zhàn)。這也限制了通用型CAR-T的臨床可及性以及適應(yīng)癥的拓展。此外，通用型CAR-T治療的持久性一直飽受詬病。如何能夠在不增加臨床風險的情況下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面臨的最大挑戰(zhàn)。
IGC組委：7月27日，邦耀生物研發(fā)的“靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細胞注射液"（管線代號：BRL-301）的IND獲批，該項IND針對的適應(yīng)癥為"急性淋巴細胞白血病"，請問您和團隊是如何實現(xiàn)該CAR-T產(chǎn)品的通用性的？其主要優(yōu)勢是什么？
劉明耀教授：通用型CAR-T的開發(fā)一直是邦耀生物最重要的研發(fā)管線。但是我們并沒有因為開發(fā)的難度而盲目跟隨或者選擇一些“捷徑”，而是一直致力于打造一款真正滿足未來商業(yè)化需求的通用型CAR-T。
這些年來我們充分發(fā)揮在基因編輯技術(shù)上的優(yōu)勢，與國內(nèi)多家頂級臨床團隊合作，通過反復摸索，反復嘗試，歷經(jīng)6年反復打磨，終于在邦耀生物TyUCell®關(guān)鍵技術(shù)平臺上開發(fā)出了BRL-301等一系列新一代通用型CAR-T細胞產(chǎn)品！
簡單來說，我們的應(yīng)對策略是只從異體CAR-T細胞本身入手，充分考慮同種異體排異所面臨的各種機制。同時，利用基因編輯的策略有效降低異體細胞的抗原性，在患者體內(nèi)實現(xiàn)有效的免疫逃逸。這樣就不需要對患者的免疫系統(tǒng)進行額外的抑制，從而實現(xiàn)通用型CAR-T在患者體內(nèi)的持久有效的擴增和殺傷。
我認為，邦耀生物通用型CAR-T產(chǎn)品最主要的優(yōu)勢就是無需對患者進行過度免疫抑制，從而提高了臨床治療中的安全性，同時基因的修飾也有效提高了通用型CAR-T對靶細胞的殺傷作用。這也是為什么我們在前期的IIT研究中，甚至可以看到明顯優(yōu)于自體CAR-T擴增和殺傷的數(shù)據(jù)。
此外，邦耀生物通用型CAR-T產(chǎn)品的安全性也使其臨床適應(yīng)癥得到了極大的拓展。在前期針對腫瘤和自身免疫性疾病的IIT研究中，邦耀生物的BRL-301體現(xiàn)出了令人矚目的安全性、有效性以及患者可及性，受到臨床PI的極大認可，目前正在將該產(chǎn)品拓展到腫瘤和多種不同自身免疫性疾病。
IGC組委：您和團隊曾進行國際首例非病毒定點整合CAR-T產(chǎn)品臨床研究，與以往CAR-T體外病毒轉(zhuǎn)染的制備方法不同，此類CAR-T可以實現(xiàn)更為精準的CAR序列插入以降低風險。請問非病毒定點整合的CAR-T當前的研發(fā)進展如何？距離臨床使用還存在怎樣的挑戰(zhàn)？
劉明耀教授：邦耀生物BRL-201在不使用病毒的情況下，能夠一步實現(xiàn)CAR元件在基因組（PD1位點）的定點整合和T細胞內(nèi)源基因的調(diào)控干預。如此，可極大降低CAR-T細胞的生產(chǎn)成本、縮短制備時間，大幅提高CAR-T細胞治療的安全性和有效性，讓更多患者受益。
可以說，這項技術(shù)為非病毒定點整合CAR-T技術(shù)的安全高效及可行性提供了里程碑意義的概念驗證，也是全新一代CAR-T和PD1定點整合的聯(lián)合應(yīng)用。
目前BRL-201產(chǎn)品的注冊臨床啟動會在今年3月份已成功召開，正在進行治療復發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性的I/II期臨床研究。目前盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有限。那么針對此適應(yīng)癥，利用邦耀生物全新一代非病毒定點整合PD1-CAR-T技術(shù)可以解決傳統(tǒng)CAR-T療法在臨床應(yīng)用上存在的一些問題，如：生產(chǎn)成本高、制備時間長、工藝復雜、存在潛在的安全隱患、臨床安全性和有效性有待提高等。
在早期開展的BRL-201治療復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗（IIT）中，21例患者接受治療后，未觀察到CAR-T治療相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級以上細胞因子風暴。這證明了BRL-201具有出色的臨床安全性，并且產(chǎn)品具有出色的臨床有效性。也是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果，且患者長期獲益顯著高于現(xiàn)有同類病毒CAR-T產(chǎn)品。目前1期注冊臨床安全劑量探索正在進行中，希望通過我們后續(xù)的注冊臨床研究能加速該產(chǎn)品商業(yè)化，以造福廣大惡性腫瘤患者。
IGC組委：接下來十年被認為是CGT產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金十年，例如在2022年醫(yī)藥投融資整體走低的情況下，CGT領(lǐng)域融資卻逆向走高，但是這種火熱也在一定程度上推動了CGT市場的飽和與內(nèi)卷。想請您談?wù)勅绻覈贑GT領(lǐng)域中脫穎而出，從行業(yè)角度應(yīng)該做出哪些努力？您認為中國未來的CGT發(fā)展趨勢會是怎樣的呢？
劉明耀教授：我想無論在任何時候，避免同質(zhì)化競爭，實現(xiàn)突破性的技術(shù)優(yōu)勢始終是保持企業(yè)活力的最有效手段。CGT行業(yè)的飛速發(fā)展給廣大生物醫(yī)藥企業(yè)帶來了無數(shù)的機遇，而近兩年醫(yī)藥投融資整體走低的市場行情也告訴我們，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的健康發(fā)展是大勢所趨，打鐵還需自身硬。大浪淘沙，經(jīng)過這幾年的行業(yè)洗禮，那些真正具有技術(shù)實力、未來商業(yè)化邏輯清晰的企業(yè)一定會走的更快，走的更好，也一定會更加受到資本方的青睞。
對于我國的CGT領(lǐng)域來說，無論是底層技術(shù)，還是理論創(chuàng)新，甚至是臨床轉(zhuǎn)化都已經(jīng)達到了國際前沿的水平，比如傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品西達基奧侖賽，已經(jīng)成為國內(nèi)創(chuàng)新藥成功走向全球化并取得國際領(lǐng)先地位的典范。然而真正限制我國CGT領(lǐng)域發(fā)展的是資本市場的謹慎和盲目。相比美國風險投資產(chǎn)業(yè)的眼光和魄力，國內(nèi)的投資機構(gòu)更喜歡一哄而上，追捧一些項目風險較小、回報周期短，尤其是國外有同類產(chǎn)品的管線。這樣就進一步加劇了國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)的同質(zhì)化競爭，反而使真正具有核心技術(shù)和自主創(chuàng)新能力的企業(yè)難以得到持續(xù)有效的支持，極大限制了國內(nèi)CGT行業(yè)的健康發(fā)展。
最后我也相信經(jīng)過這幾年CGT行業(yè)的資本泡沫和行業(yè)洗禮，中國的CGT行業(yè)一定會進入快速發(fā)展期。會有更多的以臨床需求為導向，具有全球領(lǐng)先技術(shù)，開展原始創(chuàng)新的CGT企業(yè)一定會脫穎而出，實現(xiàn)CGT產(chǎn)品由跟跑向全球領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變，成為世界醫(yī)藥創(chuàng)新重要源頭。也期待邦耀生物未來能加速多產(chǎn)品的臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，引領(lǐng)中國CGT行業(yè)的發(fā)展，造福廣大患者。
文章轉(zhuǎn)載自 商圖藥訊，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/04SaiiIu3StOygPUx_VJhQ
