2020-07-24
2020年7月22日，聚焦于基因治療和細胞藥物研發(fā)公司上海邦耀生物科技有限公司（“邦耀生物”）宣布，邦耀生物與中南大學湘雅醫(yī)院合作開展的“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”的臨床試驗取得初步成效，這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地中海貧血（簡稱“地貧”），也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例。
邦耀生物治療方案
該臨床研究從患者體內(nèi)分離出造血干細胞（HSC），通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，在HSC中特定基因位點進行基因編輯，再將經(jīng)基因編輯的HSC進行自體移植，使得患者自身血紅蛋白水平達到正常范圍，徹底擺脫輸血依賴。
圖1.基于基因編輯技術(shù)治療地貧的策略（來自邦耀生物官網(wǎng)）
兩例接受治療的患者分別為7歲和8歲的男性兒童，均為輸血依賴型的重型β地貧患者（分別為β0/β0和β0/β+型），治療前的輸血頻率約為15-20天兩個單位的紅細胞。接受治療前患者進行了HSC的動員和單采，并由邦耀生物進行HSC的分離及基因編輯，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。經(jīng)基因編輯的HSC移植治療后，兩名患者均成功達到造血干細胞植入以及造血重建。
移植后，兩名患者體內(nèi)胎兒血紅蛋白（HbF）在移植后1個月開始出現(xiàn)顯著上升，隨訪60天時HbF水平分別上升至76g/L和97g/L，隨訪75天的數(shù)據(jù)顯示兩名患者的總血紅蛋白分別達到了129g/L和115g/L，已擺脫輸血依賴。目前,兩名患者的治療后隨訪仍在進行中。
地貧患者治愈出院
β-地中海貧血治療現(xiàn)狀
地中海貧血是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，根據(jù)《中國地中海貧血防治藍皮書(2015)》的數(shù)據(jù)，目前我國“地貧”基因攜帶者約3000萬人，涉及一億家庭人口，且中度至重癥地貧患者約30萬人且正以每年約10％的速度遞增。
β地中海貧血患者由于HBB基因的片段缺失或者突變，體內(nèi)無法編碼β珠蛋白或者產(chǎn)生有缺陷的β珠蛋白，從而不能與α珠蛋白形成功能正常的四聚體（成人血紅蛋白，HbA）以攜帶氧氣，引起嚴重的貧血及相關(guān)合并癥。
目前，地貧的常規(guī)治療是規(guī)律輸血和充分除鐵治療。許多TDT患者由于潛在的疾病和鐵超負荷而經(jīng)歷嚴重的并發(fā)癥和器官損傷。另外，傳統(tǒng)的終身輸血排鐵治療一生約需花費480萬元，是絕大多數(shù)家庭不可承受的沉重負擔。
圖片來源：Medical News Today
若無價格高昂的頻繁輸血與除鐵治療，重型患兒多數(shù)于5歲內(nèi)死亡。目前除了異基因造血干細胞移植外沒有其他治愈方法。
在人體胚胎期，血紅蛋白主要由γ珠蛋白（HBG基因編碼）與α珠蛋白形成四聚體（胎兒血紅蛋白，HbF）。出生后HBG表達被沉默，而HBB基因開始表達生成β珠蛋白，由其替代γ珠蛋白與α珠蛋白形成四聚體，即成體血紅蛋白HbA。
臨床研究發(fā)現(xiàn)部分HBB基因缺陷的人群中沒有出現(xiàn)嚴重的β地中海貧血臨床表型，暗示重新激活地中海貧血患者的胎兒期HBG表達并獲得較高水平的HbF可使地貧患者癥狀緩解，甚至完全治愈。本臨床研究通過CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，在HSC中特定基因組位點進行基因編輯，激活患者自身的HBG表達，從而大幅提高紅細胞內(nèi)γ珠蛋白的含量，使得血紅蛋白水平達到正常范圍。
邦耀生物科學家吳宇軒博士表示：“基因編輯技術(shù)治療地貧屬于全球基因治療領域的前沿技術(shù)，目前僅有美國CRISPR Therapeutics公司于2020年報道過成功的案例，兩名β0/β+患者在接收治療后分別擺脫輸血依賴5和15個月。而邦耀生物此次治療的患者中有一位為β珠蛋白基因完全缺失的β0/β0型地貧，相比美國的臨床試驗，此次治療難度更大。攻克了β0/β0型地貧這一難關(guān)，也就意味著所有輸血依賴型地貧將可以通過此治療策略得到根治?！?
2020年1月13日，藍鳥旗下的β-地貧基因療法Zynteglo在德國上市。Zynteglo是一款新型基因療法，該療法先從患者體內(nèi)分離出造血干細胞，利用病毒載體將經(jīng)過修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因插入患者自身的造血干細胞，然后將其回輸回患者體內(nèi)。
該療法并沒有引入基因編輯技術(shù)，而邦耀生物的β-地貧療法通過將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)引入治療，激活患者自身的HBG表達，使得對于β-地貧的治療更精準，發(fā)揮更大的療效。 并且，Zynteglo定價高達157.5萬歐元（約合1210萬人民幣），名副其實的成為了全球第二昂貴的藥物，相比Zynteglo，邦耀生物采用的治療方案，更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。
聚焦基因治療領域，邦耀不斷突破升級
以基因治療與細胞治療為代表的醫(yī)藥領域正面臨著前所未有的機遇，是未來十年在醫(yī)藥領域的重大突破方向。邦耀生物始終致力開發(fā)基因治療創(chuàng)新藥物，自成立之初就確立了“立足中國，布局全球，造福全球”的國際化戰(zhàn)略，以滿足中國及全球快速增長的醫(yī)療市場，為那些急需革命性基因療法的病人帶來佳音。邦耀在產(chǎn)品線選擇、技術(shù)平臺等方面均具有差異化競爭優(yōu)勢，針對核心管線產(chǎn)品--基因治療β地貧，邦耀生物克服行業(yè)壁壘，既全面掌握基因編輯技術(shù)，又深入理解造血干細胞編輯策略，進而不斷優(yōu)化工藝，使基因編輯造血干細胞在治療過程中的關(guān)鍵問題迎刃而解。
并且，邦耀生物科學家團隊在先前的研究發(fā)現(xiàn)，利用基因編輯技術(shù)重新開啟胎兒期的γ珠蛋白的表達，代替有缺陷的β珠蛋白，很有可能成為治愈地貧患者的治療方案之一。
2019年3月25日，邦耀生物科學家、華東師范大學吳宇軒博士曾在Nature Medicine發(fā)文，發(fā)現(xiàn)利用基因編輯技術(shù)靶向編輯BCL11A紅系增強子，會重新開啟γ珠蛋白表達，代替有缺陷的β珠蛋白，有望達到根治此類疾病的目的。
2020年1月8日，邦耀生物科學家、華東師范大學劉明耀教授及李大力教授團隊在Cell Research發(fā)文，通過在造血干細胞中建立超高效的基因編輯技術(shù)體系，模擬在部分人群中天然存在的γ珠蛋白啟動子突變，可以重新激活胎兒血紅蛋白HbF。
2020年5月11日，邦耀生物科學家、華東師范大學劉明耀教授及李大力教授團隊在Nature Cell Biology發(fā)文，開發(fā)了一系列超高活性的新型胞嘧啶堿基編輯器（命名為：hyCBE），hyCBE擁有更高的編輯活性和更寬的編輯窗口，對于β血紅蛋白病的治療具有更大的優(yōu)勢。
2020年6月1日，邦耀生物科學家、華東師范大學劉明耀教授及李大力教授團隊在Nature Biotechnology發(fā)文，該研究開發(fā)出了一種新型雙功能堿基編輯器（命名為：A&C-BEmax），打破了現(xiàn)有堿基編輯器限制，開發(fā)源頭創(chuàng)新的新型雙功能堿基編輯器，為基礎研究和遺傳性疾病如β-地中海貧血的治療提供了新的平臺。
邦耀生物CEO席在喜先生說：“基因藥物時代的來臨帶來了對疾病本身和治愈疾病的新認識、新理念。邦耀生物始終肩負“以基因編輯引領創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類”的使命，力圖將代表生物行業(yè)頂尖技術(shù)的基因編輯工具成功落地于對疾病的研究和治療。其中地中海貧血是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，我國是“地貧”疾病多發(fā)國，此項臨床研究，使得基于基因編輯的基因治療有望成為β-地中海貧血患者全新的臨床治療方案，不僅可以給廣大地貧患者帶來終身健康，還可以極大減少血庫壓力。”
目前，邦耀生物與華東師范大學密切合作，已搭建了創(chuàng)新、高效的基因編輯平臺，正著力圍繞這幾項自主技術(shù)開展臨床轉(zhuǎn)化。
