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2018-08-09
前言
2018年8月8日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了邦耀科學(xué)家杜冰教授在天然免疫方向的題為“Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating Calcineurin phosphatase activity”的研究成果[1]。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授和錢旻教授是該論文的共同通訊作者，博士生黃洪軍、碩士生熊青青以及王寧為論文共同第一作者。
研究背景
“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說
神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)是人體內(nèi)最重要的三大系統(tǒng)，長(zhǎng)期以來(lái)，三大系統(tǒng)被認(rèn)為各司其職，自主行使功能。1977年Basedousky提出了著名的“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”學(xué)說，證明原認(rèn)為彼此獨(dú)立的神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三個(gè)系統(tǒng)各司其職，又互相調(diào)節(jié)，構(gòu)成一個(gè)機(jī)體整合和調(diào)控“網(wǎng)絡(luò)”。現(xiàn)在，越來(lái)越多的資料逐漸表明，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間存在雙向性信息傳遞和相互作用，三者的相互作用對(duì)機(jī)體穩(wěn)態(tài)和健康的維持起著關(guān)鍵性作用。同時(shí)，神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)之間的相互作用也形成了人體內(nèi)最復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而這些調(diào)控作用的分子機(jī)制已成為生命科學(xué)研究中的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
圖：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的雙向性信息傳遞作用
天然免疫作為機(jī)體抵御病毒感染的第一道防線，其通過模式識(shí)別受體識(shí)別病毒的核酸組分來(lái)引發(fā)下游抗病毒因子I型干擾素的產(chǎn)生，I型干擾素以自分泌或旁分泌的形式作用于細(xì)胞膜表面的I型干擾素受體進(jìn)而誘導(dǎo)數(shù)百個(gè)干擾素誘導(dǎo)基因的表達(dá)，這些干擾素誘導(dǎo)基因可以在病毒感染的不同階段、以不同的方式干擾病毒的復(fù)制，因此I型干擾素在抗病毒天然免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。近些年，基于模式識(shí)別受體對(duì)病毒核酸組分的識(shí)別以及其激活的干擾素信號(hào)通路的調(diào)控逐漸成為抗病毒天然免疫研究的核心與前沿。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）作為人體內(nèi)最大的受體家族具有十分重要的生理和病理功能，臨床使用的藥物有近40%直接或間接靶向GPCR，是目前最重要的藥物治療靶標(biāo)。華東師范大學(xué)生命科學(xué)院長(zhǎng)、邦耀首席科學(xué)家劉明耀教授團(tuán)隊(duì)多年來(lái)一直致力于GPCR的功能及分子機(jī)制研究，相關(guān)研究成果先后發(fā)表在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology等國(guó)際頂級(jí)期刊。
近年來(lái)，團(tuán)隊(duì)成員杜冰教授和錢旻教授聚焦于GPCR對(duì)于腫瘤及免疫微環(huán)境的調(diào)控功能和機(jī)制研究，尤其是對(duì)于富亮氨酸受體家族（LGR）、嘌呤受體家族等GPCR亞家族開展了一系列深入研究，相關(guān)研究成果發(fā)表在Science Advances、Cancer Research、Journal of Immunology、Cellular& Molecular Immunology、Journal of BiologicalChemistry等國(guó)際知名期刊，為深入理解體內(nèi)復(fù)雜的免疫微環(huán)境調(diào)控機(jī)制奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
作為國(guó)際上最早一批開展GPR54（Kiss-1R）及其配體Kisspeptin功能研究的團(tuán)隊(duì)，劉明耀教授早在2011年就報(bào)道了GPR54及其配體在乳腺癌以及肺癌中的重要作用，提示GPR54有望作為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[2-3]。本論文基于我們?cè)贕PR54功能及分子機(jī)制研究上的豐富經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)平臺(tái)，從巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫角度對(duì)GPR54及其配體的免疫調(diào)控功能進(jìn)行了深入研究，進(jìn)一步擴(kuò)展了對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控免疫功能的認(rèn)識(shí)。鑒于固有免疫系統(tǒng)在腫瘤免疫微環(huán)境中的重要作用以及GPR54對(duì)于腫瘤發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控功能，我們的研究也為靶向GPR54的腫瘤免疫治療提供了新的思路。
研究結(jié)果
該論文研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予小鼠病毒的感染時(shí)，小鼠下丘腦和垂體中神經(jīng)肽激素Kisspeptin的表達(dá)會(huì)顯著提高，這些神經(jīng)肽激素再通過血液循環(huán)系統(tǒng)以旁分泌的形式作用于免疫細(xì)胞表面表達(dá)的GPR54受體，進(jìn)而通過抑制抗病毒因子I型干擾素的產(chǎn)生，降低機(jī)體的抗病毒免疫功能。
為了進(jìn)一步明確上述結(jié)果的分子機(jī)制，接著作者利用GPR54基因缺失的小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)這些小鼠對(duì)于病毒感染的耐受能力會(huì)顯著提高，病毒誘導(dǎo)的死亡率也明顯降低。這些數(shù)據(jù)提示神經(jīng)肽激素Kisspeptin極有可能被病毒所劫持，參與了病毒在機(jī)體內(nèi)的免疫逃逸。
圖：固有免疫系統(tǒng)在識(shí)別病毒后會(huì)大量釋放I型干擾素以提高機(jī)體的抗病毒免疫功能。然而病毒的入侵同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)體內(nèi)Kisspeptin的表達(dá)，通過與GPR54的結(jié)合激活Calcineurin的活性，使TBK1發(fā)生去磷酸化，進(jìn)而降低I型干擾素的釋放，為病毒的進(jìn)一步入侵提供便利。
更加值得關(guān)注的是GPR54的缺失不僅能夠抑制VSV、NDV以及HSV等病毒的復(fù)制，還能夠顯著降低病毒誘導(dǎo)的急性肺部炎癥。因此，研發(fā)GPR54特異性的阻斷劑不僅可以抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，還能夠有效緩解由病毒感染所引起的急性炎癥反應(yīng)，具有非常重要的藥物開發(fā)前景。
結(jié)論
本文的研究不僅感染性疾病的治療提供新的思路，同時(shí)也從抗病毒天然免疫的角度闡明了一條神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控固有免疫系統(tǒng)的新途徑，從一定程度上揭示了神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相互作用的生物學(xué)規(guī)律。
圖：病毒挾持神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放Kisspeptin，通過激活免疫細(xì)胞表面的GPR54受體抑制抗病毒免疫應(yīng)答
成果轉(zhuǎn)化
綜上所述，該項(xiàng)工作不僅為深入理解神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)之間的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了線索，同時(shí)也為將Kisspeptin/GPR54發(fā)展成為病毒性疾病治療的重要靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)，具有很大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。目前該團(tuán)隊(duì)成員正積極響應(yīng)國(guó)家關(guān)于加快科技成果轉(zhuǎn)化，推動(dòng)生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的號(hào)召，積極開展靶向GPCR的藥物臨床轉(zhuǎn)化研究。
邦耀生物有幸和華師大的科學(xué)家們一起參與腫瘤免疫療法的研發(fā)，充分利用GPCR作為藥物治療靶標(biāo)的天然優(yōu)勢(shì)，與國(guó)內(nèi)多家頂級(jí)醫(yī)療單位攜手，以臨床轉(zhuǎn)化為導(dǎo)向，將GPCR介導(dǎo)的免疫調(diào)控與免疫檢查點(diǎn)阻斷以及CART細(xì)胞治療緊密結(jié)合，著力解決實(shí)體瘤免疫抑制環(huán)境對(duì)腫瘤免疫治療技術(shù)的阻礙，為新型腫瘤免疫治療靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用研究提供了新的思路。
參考文獻(xiàn)
[1] Huang H, et al. Kisspeptin/GPR54 signaling restricts antiviral innate immune response through regulating Calcineurin phosphatase activity，Science Advances, 2018.
[2] Cho S, Li D, Tan K, et al. KiSS1 and its G-protein-coupled receptor GPR54 in cancer development and metastasis[J].Cancer and Metastasis Reviews, 2012: 585-591.
[3] Cho S, Wang Y, Rodriguez M, et al.Haploin sufficiency in the Prometastasis Kiss1 Receptor Gpr54 Delays Breast Tumor Initiation, Progression, and Lung Metastasis[J]. Cancer Research, 2011,71(20): 6535-6546.
