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前言

2018年9月13日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表了題為“A small molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effectson breast cancer”的研究成果：首次確定一類(lèi)新的噻唑鄰?fù)?lèi)小分子化合物顯著抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，并發(fā)現(xiàn)其中一種新型化合物WJ460可特異性靶向MYOF的C2D結(jié)構(gòu)域發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[1]。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、邦耀生物首席科學(xué)家劉明耀教授及團(tuán)隊(duì)成員易正芳教授、陳益華教授為共同通訊作者，張濤和李靜婕博士為共同第一作者。

研究背景

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其全球發(fā)病率和致死率在女性所患惡性腫瘤中均位居第一位[2]。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥最重要的生物學(xué)特征之一，絕大部分晚期癌癥患者都伴隨著全身性的腫瘤轉(zhuǎn)移，是患者難以治愈導(dǎo)致死亡的主要原因，也是科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)治療中亟待解決的巨大難題。以腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用的關(guān)鍵蛋白為治療靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)抑制其功能的候選藥物，是治療臨床轉(zhuǎn)移性腫瘤的重要方案。

圖1：乳腺癌在全球女性腫瘤患者的發(fā)病率和死亡率位居第一[2]

Myoferlin（MYOF）是Ferlin蛋白家族的成員之一，能夠廣泛參與細(xì)胞遷移和侵襲的相關(guān)過(guò)程，包括膜泡運(yùn)輸、膜受體再循環(huán)和分泌蛋白外排等功能[3]。腫瘤中MYOF過(guò)表達(dá)介導(dǎo)的膜泡運(yùn)輸導(dǎo)致細(xì)胞極性喪失、細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)失控、細(xì)胞粘附和細(xì)胞間的緊密連接減弱等，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移至關(guān)重要[4]。靶向MYOF是一種潛在的治療晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤的新策略，但是目前尚無(wú)研究針對(duì)該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)靶向候選藥物。

研究成果

1. 確定一類(lèi)新型噻唑鄰?fù)?lèi)小分子化合物顯著抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移

在研究團(tuán)隊(duì)自主合成的500多個(gè)小分子化合物中， 篩選并發(fā)現(xiàn)了噻唑鄰?fù)?lèi)小分子化合物能夠顯著抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲（圖2a），通過(guò)藥物化學(xué)科研人員的構(gòu)效分析和結(jié)構(gòu)改造（圖2b），鑒定得到化合物WJ460 （圖2c）能夠在納摩爾級(jí)上（nM）顯著抑制乳腺癌的侵襲（圖2d-f）。

圖2：（a）噻唑鄰?fù)?lèi)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；（b）噻唑鄰?fù)?lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系分析；（c） WJ460的化學(xué)機(jī)構(gòu)式；（d-f）WJ460抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲

2. WJ460顯著抑制小鼠乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)其生存期

WJ460能夠劑量依賴(lài)性地抑制乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移（圖3a-c），并抑制肺血管中乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)（圖3d），乳腺癌小鼠的生存率提高了80%以上（圖3e）。

圖3：（a-c）WJ460抑制乳腺癌肺轉(zhuǎn)移;（d）WJ460顯著抑制小鼠肺血管的乳腺癌細(xì)胞外滲;  （e）WJ460顯著延長(zhǎng)乳腺癌小鼠生存期

3. 首次報(bào)道靶向MYOF的小分子化合物，并鑒定其靶點(diǎn)為MYOF的C2D結(jié)構(gòu)域

研究人員通過(guò)分析化合物的構(gòu)效關(guān)系，在WJ460上標(biāo)記生物素作為分子探針進(jìn)行Pull down和質(zhì)譜分析（圖4a)，通過(guò)分段表達(dá)Pull down（圖4b-c）、WJ460競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)（圖4d）和表面等離子共振（SPR）體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)（圖4e）等確認(rèn)WJ460直接靶向MYOF的C2D結(jié)構(gòu)域，從而調(diào)控MYOF所介導(dǎo)的促癌功能，抑制乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。

圖4：（a）Pull down和質(zhì)譜鑒定WJ460與MYOF結(jié)合；（b-c）分段表達(dá)和Pull down鑒定WJ460與MYOF的C2D結(jié)構(gòu)域結(jié)合；（d）競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證WJ460與MYOF的C2D結(jié)構(gòu)域結(jié)合；（e） SPR實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證驗(yàn)證WJ460在體外直接靶向MYOF的C2D結(jié)構(gòu)域

研究結(jié)論

通過(guò)本研究，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新的噻唑鄰?fù)?lèi)小分子化合物，可以靶向MYOF顯著抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。鑒于MYOF在多種惡性腫瘤的高表達(dá)，以及WJ460抑制其他癌癥遷移的初步探究，WJ460有望成為通過(guò)靶向MYOF治療晚期轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的潛在候選藥物。

參考文獻(xiàn)

1.   Zhang, T.; Li, J.; He, Y.; Yang,F.; Hao, Y.; Jin, W.; Wu, J.; Sun, Z.; Li, Y.; Chen, Y.; Yi, Z.; Liu, M. Asmall molecule targeting myoferlin exerts promising anti-tumor effects onbreast cancer. Nat Commun 2018, 9, 3726.

2.   Bray, F.; Ferlay, J.;Soerjomataram, I.; Siegel, R. L.; Torre, L. A.; Jemal, A. Global CancerStatistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 2018.

3.   Cipta, S.; Patel, H. H.Molecular bandages: inside-out, outside-in repair of cellular membranes. Focuson "Myoferlin is critical for endocytosis in endothelial cells". Am JPhysiol Cell Physiol 2009, 297, C481-3.

4.   Goldenring, J. R. A central rolefor vesicle trafficking in epithelial neoplasia: intracellular highways tocarcinogenesis. Nat Rev Cancer 2013, 13, 813-20.