2021-04-28 來源：醫(yī)麥客
邦耀生物利用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Quikin CART?平臺開發(fā)了全球首個靶向CD19的非病毒PD1定點(diǎn)整合CART細(xì)胞療法，并開展了全球首例非病毒定點(diǎn)整合CART細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗，并獲得了出色的安全性和有效性數(shù)據(jù)。該產(chǎn)品的制備過程不需要使用病毒載體，具有工藝簡單、生產(chǎn)環(huán)節(jié)少、制備時間短、產(chǎn)品均一性高等優(yōu)點(diǎn)，可以同時實現(xiàn)CAR的均一穩(wěn)定性表達(dá)和免疫檢查點(diǎn)PD1的基因敲除?！?
與傳統(tǒng)小分子和大分子不同，細(xì)胞治療作為一種活的藥物是一種革命性的藥物形式。
上個月，百時美施貴寶（BMS）/藍(lán)鳥的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Abecma獲FDA批準(zhǔn)上市，這也是全球第5款獲得FDA批準(zhǔn)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。在國內(nèi)，復(fù)星凱特、藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品已進(jìn)入NDA階段，2021年或許能夠成為細(xì)胞與基因治療取得重大突破的一年。
張楫欽
邦耀生物研發(fā)副總裁
在國內(nèi)邁向CAR-T治療商業(yè)化的關(guān)鍵時期，或許需要冷靜分析當(dāng)下細(xì)胞與基因治療在安全性、有效性以及藥物的可及性上的發(fā)展現(xiàn)狀以及未來趨勢。近日，在由醫(yī)麥客舉辦的BPIT 2021生物藥創(chuàng)新技術(shù)大會上，邦耀生物研發(fā)副總裁張楫欽做客醫(yī)麥客《峰客訪談》，就這些話題，我們和他進(jìn)行了對話，以下是訪談內(nèi)容的整理。
CAR-T細(xì)胞治療的五大困境
科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、未被滿足的治療需求增加、優(yōu)秀科學(xué)家和企業(yè)家的投身、政府部門的支持，推動基因與細(xì)胞治療行業(yè)進(jìn)入一個快節(jié)奏發(fā)展階段。
CAR-T作為其中一顆非常璀璨的明星，目前已有5款CAR-T產(chǎn)品上市，標(biāo)志著該技術(shù)的成功和被認(rèn)可。
在看到未來發(fā)展前景的同時，張楫欽認(rèn)識到當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療的困境。
第一，傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞的制備需要使用病毒系統(tǒng)，這會帶來非常高的生產(chǎn)成本，主要原因是制備流程較為復(fù)雜，它需要經(jīng)過細(xì)胞培養(yǎng)轉(zhuǎn)染、病毒純化等一系列的過程，這些過程又需要受到非常嚴(yán)格的監(jiān)管，所以會導(dǎo)致它的生產(chǎn)成本比較高，工藝比較復(fù)雜。比如目前上市的CAR-T產(chǎn)品，諾華的Kymriah定價為47.5萬美元，Kite的Yescarta定價為37.3萬美元。
第二，因為病毒本身的生物學(xué)特性，導(dǎo)致整個細(xì)胞產(chǎn)品的制備時間比較長，目前使用病毒系統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞制備平均時間大概要2~3個星期。
第三，現(xiàn)在CAR元件主要是通過隨機(jī)整合的方式整合到細(xì)胞的基因組中，這樣會帶來致瘤的潛在安全隱患。另外，因為每個細(xì)胞的拷貝數(shù)和插入位置都不太一樣，所以會使得CAR-T產(chǎn)品的均一性相對比較差，可能會導(dǎo)致它療效的不穩(wěn)定。
第四，現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞治療還是存在著一些嚴(yán)重的副作用，比如細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性，雖然隨著臨床試驗的增多，這方面的臨床診治得到了不斷提高，但是安全性問題也一直是值得我們關(guān)注和重視的。
第五，現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞治療在實體瘤中的有效性還是比較低的，并沒有像血液腫瘤治療一樣取得很好的療效，這也是CAR-T細(xì)胞治療以后需要突破的一個方向。
非病毒PD1定點(diǎn)整合CD19-CART
細(xì)胞降低成本、提高安全性
針對病毒系統(tǒng)制備流程復(fù)雜、成本高等瓶頸，邦耀生物利用Quikin CART?平臺開發(fā)了非病毒PD1定點(diǎn)整合CD19-CART細(xì)胞，開展了復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療。
該產(chǎn)品具有CAR均一性穩(wěn)定表達(dá)、PD1基因敲除的兩大特點(diǎn)，可以理解為PD1抑制劑和CART細(xì)胞的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手。在目前已經(jīng)開展的臨床試驗中，多例患者在接受邦耀生物的非病毒PD1定點(diǎn)整合CD19-CART細(xì)胞治療后迅速獲得完全緩解并持續(xù)響應(yīng)，在臨床治療上該CART產(chǎn)品體現(xiàn)了出色的安全性和有效性。
Quikin CART?技術(shù)具有一些傳統(tǒng)CAR-T技術(shù)不可比擬的優(yōu)點(diǎn)。
首先，它無需采用病毒載體進(jìn)行細(xì)胞制備，極大減少了CAR-T產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，同時避免了隨機(jī)插入的癌變風(fēng)險。
此外，Quikin CART?技術(shù)只需一步即可同時實現(xiàn)T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控和CAR的持續(xù)性表達(dá)。相比于其他CAR-T技術(shù)，具有工藝簡單、生產(chǎn)環(huán)節(jié)少、制備時間短、產(chǎn)品均一性高等優(yōu)點(diǎn)。
Quikin CART?技術(shù)平臺可以用于多個免疫檢查點(diǎn)敲除增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞的制備，可以快速生產(chǎn)通用型CAR-T細(xì)胞，可以開發(fā)動態(tài)調(diào)控的安全型CAR-T產(chǎn)品等，為今后CAR-T細(xì)胞的多樣化改造提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。
通用型、創(chuàng)新型CAR-T會是未來的發(fā)展方向嗎？
“通用化、即用型，一定是CAR-T細(xì)胞甚至整個細(xì)胞制藥領(lǐng)域一個非常重要的發(fā)展方向?！?/strong>
張楫欽說，與普通的小分子和大分子藥物不同，細(xì)胞治療產(chǎn)品擁有非常個性化的制備過程。它需要將患者的T細(xì)胞分離出來進(jìn)行制備，整個過程都要進(jìn)行單獨(dú)操作，而且制備時間也比較長。
那么，這樣一個生產(chǎn)流程和方式就會帶來非常高的生產(chǎn)成本，而且產(chǎn)能也相對比較低，沒有辦法做到即用型，同時每個患者的細(xì)胞制備都需要進(jìn)行單獨(dú)的質(zhì)控，會帶來各方面的問題和挑戰(zhàn)。
通用型CAR-T細(xì)胞能夠從健康供者體內(nèi)獲取T細(xì)胞來進(jìn)行CAR-T產(chǎn)品的制備，這些細(xì)胞都可以提前制備好，有充分的時間比較好地進(jìn)行質(zhì)控，并且可以做到即用型。一份細(xì)胞可以供100人以上的患者使用，這樣也將極大地降低CAR-T細(xì)胞治療的成本。
另一方面，創(chuàng)新型CAR-T技術(shù)一定也是這個領(lǐng)域發(fā)展的方向，因為我們知道包括我前面提到目前CAR-T治療還存在著一些痛點(diǎn)和問題，那么一些創(chuàng)新性的CAR-T技術(shù)都將有助于解決這樣一些問題，比如說降低生產(chǎn)成本、開發(fā)非病毒的制備方法，提高安全性以及攻克實體瘤等。
基因編輯技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀及未來趨勢
不僅僅針對腫瘤治療開發(fā)出非病毒PD1定點(diǎn)整合CD19-CART細(xì)胞產(chǎn)品，在遺傳性疾病治療上，邦耀生物也取得了突破性的成果。
地中海貧血（簡稱“地貧”）是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，以β和α地貧較為常見。異基因造血干細(xì)胞移植（HSC）是目前唯一可以根治β地貧的方法，但費(fèi)用昂貴，且配型極其困難。
基因療法以“一次治療終身治愈”的療效潛力，為這些患者帶了新的曙光。
目前邦耀生物和中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作的基因治療的2例重度β地貧患者均已治愈出院，且已擺脫輸血依賴時間已超過10個月，患者總血紅蛋白均已達(dá)到正常范圍，正處于跟蹤隨訪階段。
值得一提的是，這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例。
這一成果也代表了國內(nèi)基因編輯治療在臨床研究方面取得了實質(zhì)性的突破。
對于基因編輯技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀及未來趨勢，張楫欽做了一個簡單的介紹：
從全球來看，基因編輯技術(shù)現(xiàn)在以非常迅猛的速度在發(fā)展。2020年諾貝爾化學(xué)獎授予了Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna兩位女科學(xué)家，表彰她們在新一代基因編輯技術(shù)CRISPR上的貢獻(xiàn)，就可以看到大家對這個領(lǐng)域的認(rèn)可和關(guān)注。
CRISPR-Cas作為第三代基因編輯工具有很多優(yōu)點(diǎn)，它非常簡便、高效而且實用?？茖W(xué)家們對基因編輯工具的開發(fā)和改造一直在不斷迭代更新，來盡可能地降低脫靶的安全隱患、提高效率，增加可及性和應(yīng)用范圍等等。
另一方面，在基因編輯技術(shù)的應(yīng)用上，在國際和國內(nèi)都已經(jīng)取得了重大的突破，包括CRISPR therapeutics，邦耀生物和博雅輯因都通過基因編輯的方式來進(jìn)行β地貧的治療，并且取得了非常出色的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，將理論上的基因編輯工具真正應(yīng)用到了實際的疾病治療中。
基因編輯技術(shù)在新藥研發(fā)上的應(yīng)用
除了治療遺傳性疾病之外，基因編輯技術(shù)在新藥研發(fā)上還有哪些應(yīng)用？
對基因編輯技術(shù)大家比較容易想到的是遺傳性疾病的治療，因為一些遺傳性疾病的病因比較明確：是某些基因的突變直接導(dǎo)致了疾病，所以將這些突變修復(fù)過來，將缺陷的基因修復(fù)好，那么疾病就能得到根本的治愈。
但實際上基因編輯技術(shù)應(yīng)用的范圍是非常廣泛的。以細(xì)胞治療來講，比如CAR-T細(xì)胞治療，我們可以通過敲除TRAC等分子，避免GVHD和免疫排斥使它變成通用型；還可以敲除一些免疫檢查點(diǎn)或抑制性分子來提高T細(xì)胞或者一些免疫細(xì)胞的功能。
另一方面，還可以用基因編輯方法進(jìn)行比如新冠病毒等病毒、病原體的快速檢測。它還可用來進(jìn)行抗病毒的治療，比如可以使用基因編輯技術(shù)對艾滋病人體內(nèi)的潛伏病毒庫進(jìn)行有效清除，它可能比現(xiàn)在的雞尾酒療法更有效，這些都是基因編輯技術(shù)未來更加廣闊的應(yīng)用方向。
新一代的基因編輯技術(shù)需要突破哪些瓶頸？
基因編輯工具在不斷迭代更新，從最早切割DNA的Cas9到后來David Liu發(fā)明的單堿基編輯工具，它可以在不切割DNA雙鏈的情況下對基因序列進(jìn)行改造。但是，現(xiàn)在的基因編輯工具還是存在一定的局限性，或者說它的發(fā)展方向主要有這幾個：
首先，它需要更加安全，要降低脫靶風(fēng)險，這是一個非常重要的方向。
第二，編輯的精確性和可及性，能不能在任意一個你想要的位置進(jìn)行精確或需要的編輯，而不是在一個相對比較寬的范圍里進(jìn)行隨機(jī)的編輯。
第三，編輯的效率和結(jié)果的有效性高低會直接影響基因治療的效果。
第四，包括CAR-T技術(shù)等需要導(dǎo)入外源長片段的應(yīng)用上，除了單堿基或者幾個堿基的替換外，在這種大片段的精確整合上，基因編輯技術(shù)也有待進(jìn)一步提高，包括一些新工具的開發(fā)或者一些新手段，從而來最終實現(xiàn)基因編輯工具的完整性和豐富度，能夠真正地達(dá)到任意操控DNA治療各種疾病的目標(biāo)。
創(chuàng)新對于企業(yè)而言是一條生命線
作為一名中國創(chuàng)新藥制藥人，張楫欽對創(chuàng)新有著自己的觀點(diǎn)。
我的理解是創(chuàng)新對于每個企業(yè)來講都是非常重要的，是生命線。因為在這樣一個競爭非常激烈的時代，沒有創(chuàng)新你就很容易被淘汰掉，或很容易失去自己的競爭優(yōu)勢。
要做到創(chuàng)新，我認(rèn)為主要有兩點(diǎn)。首先，在思想上要敢于想、敢為人先，去解決世界性的難題，把目標(biāo)設(shè)定的更高一點(diǎn)，只有想到才能做到，所以想是第一步。其次，需要有高效的執(zhí)行力，想辦法以最快的速度去做。因為別人搶先一步做出來了，這個創(chuàng)新就失去意義了，所以要真正、快速地實現(xiàn)它，而這也是最難的。當(dāng)然，創(chuàng)新面臨著很大的風(fēng)險，但也正是因為不容易實現(xiàn)，所以它會帶來巨大的機(jī)會和回報。
我們國內(nèi)現(xiàn)在有些公司在創(chuàng)新上其實也做得非常出色，他們有一些原創(chuàng)的技術(shù)，對自己的產(chǎn)品不斷地進(jìn)行迭代更新，包括從實驗室到臨床，再從臨床回到實驗室做了很多創(chuàng)新性的工作。這是一個很好的現(xiàn)象和契機(jī)。
但我認(rèn)為我們國內(nèi)最核心或者最具原始的創(chuàng)新力還是有待提高。比如說像CRISPR/Cas、CAR-T這些最具影響力的核心創(chuàng)新技術(shù)都是來自國外。
國內(nèi)科學(xué)家、企業(yè)家在原始創(chuàng)新意識上的提高，才能讓我們做出真正的、原創(chuàng)的、能夠走向世界的創(chuàng)新性工作和發(fā)現(xiàn)。
文章轉(zhuǎn)載自 醫(yī)麥客，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/u_VC9GL6AP5BYJ0GJkeSfg
