2021-10-30 來源：求實藥社
導讀：
近年來，以CART為主力的細胞治療技術不斷更新迭代，成為目前發(fā)展極快的生物醫(yī)藥行業(yè)細分市場，在全球范圍內掀起了研發(fā)浪潮。邦耀生物作為國內基因療法開發(fā)進展十分迅速的領軍者，目前已搭建了基因編輯技術創(chuàng)新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合CART平臺、通用型細胞平臺、增強型T細胞平臺五大具有自主知識產(chǎn)權的技術平臺。
基于此，ING組委特于第四屆免疫及基因治療論壇（11月3-4日，上海）會前邀請到：邦耀生物醫(yī)學與臨床副總裁李偉博士進行了深度專訪。邀請李偉博士基于自身多年豐富的免疫細胞治療項目的臨床開發(fā)與轉化經(jīng)驗，圍繞國內外最新的CART臨床研究進展，就當前階段CART產(chǎn)品開發(fā)的挑戰(zhàn)與發(fā)展前景等問題進行詳細的剖析與干貨分享。
Q：作為一種新型、精準靶向療法，CART細胞療法則是免疫治療中“明星療法”，尤其在治療血液惡性腫瘤上有著很好的效果。近期CART細胞療法在國內被推至萬眾矚目的焦點，您覺得CART療法對于腫瘤治療有何重要意義，將如何造?；颊?？
李偉博士：
首先，不得不說CART細胞療法開創(chuàng)了腫瘤治療新路徑。每年，全球因惡性腫瘤死亡人數(shù)高達約九千萬人，CART細胞療法則是國際最前沿的一種腫瘤治療方法。CART，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法。其主要原理是，從癌癥病人身上分離免疫T細胞，利用基因工程技術為T細胞引入一個能夠識別腫瘤細胞并同時激活T細胞的嵌合抗體，然后將擴增好的CART細胞回輸?shù)讲∪梭w內以殺死腫瘤細胞。
簡單來說，癌癥免疫治療是指通過增加機體對腫瘤細胞的免疫反應達到治療癌癥的目的，而CART作為新型治療策略，已經(jīng)成為手術、放化療及小分子靶向藥物之后最重要的腫瘤治療手段，在復發(fā)難治性血液腫瘤治療上取得了重大成功，也有望與多種治療手段聯(lián)合，從而更有效的攻克腫瘤。目前，就國內市場而言，根據(jù)Clinicaltrials.gov 網(wǎng)站上的數(shù)據(jù)，早在2017年9月中國開始成為在該網(wǎng)站登記CART試驗最多的國家，當然注冊性臨床試驗的數(shù)量略少于美國。可見，CART已然被認為是國內企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領域之一，相信隨著國內企業(yè)如火如荼地開展研發(fā)布局，勢必將造福更多的晚期癌癥患者。當然，如果CART能夠從末線治療走向二線甚至一線，以及在實體瘤上探索出更好的治療效果，CART將會為患者帶來更大的臨床價值。
Q：現(xiàn)階段CART療法被大家熟知是因為其在臨床治療血液腫瘤的優(yōu)秀表現(xiàn)，但對于實體瘤的攻克還面臨著很多挑戰(zhàn)。想請您介紹一下本公司CART療法在實體瘤治療方面有哪些臨床進展？
李偉博士：
實體瘤由于其特殊的腫瘤微環(huán)境和結構壁壘以及腫瘤細胞特異性抗原的缺少，通過CART達成攻克實體瘤堡壘內部的攻堅勝利是存在較大困難的。但是隨著對實體瘤基礎研究的進一步深入以及CART技術的不斷更新，CART有望在實體瘤上獲得更好的療效，目前已經(jīng)可以看到部分CART技術在胃癌等實體瘤上取得了不錯的效果。邦耀生物的科學家團隊也一直在實體瘤CART的技術上進行持續(xù)研發(fā)和探索。目前，邦耀生物針對實體瘤已搭建了非病毒定點整合CART平臺、通用型細胞平臺、增強型T細胞平臺等三大具有自主知識產(chǎn)權的技術平臺。
其中，增強型T細胞平臺（HyperTCell?）憑借其獨特的設計，增強CART細胞在實體瘤中的浸潤并提高記憶干性，將重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境的增強型因子輸送到腫瘤局部，改善了現(xiàn)有CART在實體瘤治療中浸潤難、療效差的困境?，F(xiàn)階段，邦耀正針對實體瘤的多個靶點開發(fā)一系列的新型免疫細胞療法，旨在惠及廣大實體瘤患者。
Q：目前的基礎實驗和臨床應用研究表明，CART細胞療法具有較好的安全性，但同時存在一定的毒副作用。作為業(yè)內領先的免疫細胞治療企業(yè)，請您為大家介紹一下邦耀生物在此方面的實踐與經(jīng)驗？
李偉博士：
對于CART的不良反應，尤其是重點關注的細胞因子風暴和神經(jīng)毒性，國際國內都有相對成熟的AE預判和干預措施，例如關于神經(jīng)毒性的分級已經(jīng)有CTCAE、CARTOX-10 mCRES和ASTCT ICANS的量表，對于預判、分級和干預都提供了相對詳細的解決方案。在臨床研究實踐中，申辦方與PI及sub-I對于不良反應的預判和干預標準達成共識是前提，需要對參與研究的醫(yī)生和護士進行系統(tǒng)詳細的培訓，另外對于應急藥物如托珠單抗的備用也需要明確規(guī)定，對發(fā)生的AE進行及時干預。
Q：CART藥物被很多人冠為“天價藥”。而今年7月平安人壽已免費將CART免疫細胞治療納入健康險i藥保。您覺得這件事情對國內CART治療行業(yè)來說有什么意義？作為企業(yè)方來說，未來CART產(chǎn)品還有哪些可以降價的空間？
李偉博士：
將CART免疫細胞治療納入健康險i藥保這件事情，是CART產(chǎn)品商業(yè)化進程中的非常有意義的一個嘗試，將為患者減輕部分支付負擔問題，有利于產(chǎn)品對于患者的可及性。以海外案例為例，目前全球已經(jīng)上市的5款CART藥品的定價均超過30萬美元。所以，將該療法引入保險保障中，無疑進一步補足了患者對高精尖醫(yī)療的需求，同時伴隨患者需求市場的擴張，也將會加速國內CART治療行業(yè)的發(fā)展與競爭。
那么，未來CART產(chǎn)品還有哪些可以降價的空間？就目前市場來看，細胞療法仍處于個體化療法時代，但隨著新技術不斷涌現(xiàn)以及創(chuàng)新工藝的發(fā)展，以及國內上供應鏈產(chǎn)品對于進口培養(yǎng)基、細胞因子、免疫磁珠等核心物料的可替代性，對于未來產(chǎn)品的成本的下降，還是有可能的。尤其降低成本提高可及性最關鍵的還是看技術革新，比如自體CART產(chǎn)品的產(chǎn)能有限，通常近萬平的GMP商業(yè)化生產(chǎn)基地，每年產(chǎn)能僅能滿足一千例左右的患者使用，可以預見未來商業(yè)化將面臨的諸多問題。邦耀生物一直在致力于通過技術革新降低CART產(chǎn)品的成本，已開發(fā)的非病毒定點整合技術平臺由于不需要使用成本高占比的慢病毒，以及可規(guī)模化制備和現(xiàn)貨型供應的通用型細胞平臺，都有望在商業(yè)化生產(chǎn)時顯著降低生產(chǎn)成本。
Q：近幾年CART行業(yè)百花齊放，更是在今年迎來了國內兩款CART藥物的上市，CART療法邁向商業(yè)化新紀元。在這個階段CART產(chǎn)品開發(fā)的挑戰(zhàn)主要有哪些？邦耀生物又有哪些戰(zhàn)略布局來加速商業(yè)化？
李偉博士：
CART療法的出現(xiàn)，讓更多患者看到部分疾病被治愈的可能，為難以治愈的疾病或當前治療標準僅在不同程度上緩解癥狀的疾病提供了選擇。對于中國市場來說，細胞基因治療從技術創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，所以在看到未來發(fā)展前景的同時，我們也要認識到當前CART細胞治療的一些困境。目前公認待解決的熱點問題主要有三個：第一，實體瘤研究的率先突破，達到比較理想的應答率；第二，實現(xiàn)產(chǎn)品的規(guī)?；，F(xiàn)在的CART技術是一種個性化治療，成本高周期長，若能實現(xiàn)成百上千甚至上萬人份CART 細胞的批量化生產(chǎn)，將大大造福病患；第三，這一技術存在一定風險和不良反應，特別是高比例的細胞因子風暴，誰能率先解決這一問題，也將是一個重大突破。
那么針對這些瓶頸，如前面所提到的五大具有自主知識產(chǎn)權的技術平臺，邦耀生物已利用Quikin CART?平臺開發(fā)了非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞，開展了復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療。Quikin CART?技術平臺可以用于多個免疫檢查點敲除增強型CART細胞的制備，可以快速生產(chǎn)通用型CART細胞，可以開發(fā)動態(tài)調控的安全型CART產(chǎn)品等，為今后CART細胞的多樣化改造提供了強有力的技術支持。目前，在已經(jīng)開展的臨床試驗中，多例患者在接受邦耀生物的非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞治療后迅速獲得完全緩解并持續(xù)響應，在臨床治療上該CART產(chǎn)品體現(xiàn)了出色的安全性和有效性。
此外，邦耀通用型細胞平臺（TyUCell?）在保障細胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎上，實現(xiàn)了免疫細胞治療產(chǎn)品的通用化。此平臺對健康供者來源的細胞經(jīng)過大量擴增后可用于臨床治療，同時實現(xiàn)細胞產(chǎn)品的規(guī)?；⑴炕a(chǎn)，具有可降低生產(chǎn)成本，縮短患者等待時間等優(yōu)勢。
最后，就個人來說作為一名中國創(chuàng)新藥制藥人，無疑“創(chuàng)新”對于每個企業(yè)來講都是非常重要的，是生命線。所以，一個新興技術必然會在發(fā)展的過程中面臨著許多問題，但是隨著技術的更新迭代，細胞免疫療法在逐漸突破通用性問題、解決安全性問題、拓展適應癥之后，將會贏得巨大的市場潛力，并且給患者帶來治愈的希望。
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