2021-09-27 來源：商圖藥訊
作為國內(nèi)基因療法開發(fā)進展十分迅速的領(lǐng)軍者，邦耀生物的5大技術(shù)平臺目前均有多個項目正在進行IND申報，未來每年可持續(xù)推進3-5個項目進入IND階段。面對行業(yè)政策及各類指導(dǎo)原則的待完善，他們是如何應(yīng)對未知的監(jiān)管評估與申報挑戰(zhàn)的呢？他們在該領(lǐng)域的成功“探路”將為國內(nèi)基因治療的行業(yè)發(fā)展帶來哪些積極鋪墊與啟示？
中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)碩士、藥代動力學(xué)博士，在藥物開發(fā)及商業(yè)化、監(jiān)管戰(zhàn)略和質(zhì)量體系方面有著豐富、全面的經(jīng)驗。曾在中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）負(fù)責(zé)8年的技術(shù)審評工作，之后4年擔(dān)任禮來公司的法規(guī)CMC和醫(yī)療器械負(fù)責(zé)人，同期兼職RDPAC的CMC委員會輪值主席，曾擔(dān)任蘇州亞盛制藥的法規(guī)事務(wù)總監(jiān)和國際CRO公司Parexel的首席研發(fā)和法規(guī)顧問多年，制定并執(zhí)行中美研發(fā)和注冊策略。于2021年4月加入上海邦耀生物科技有限公司。
IGC組委：
您在藥物開發(fā)策略、監(jiān)管策略、質(zhì)量體系建設(shè)和商業(yè)化戰(zhàn)略方面有著全面、豐富的經(jīng)驗，在細胞及基因治療等先進治療產(chǎn)品領(lǐng)域，您如何看待中國與國際監(jiān)管的異同點？
高博士：
目前，基因和細胞治療產(chǎn)品沒有一個全球統(tǒng)一的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。作為國際監(jiān)管最重要的協(xié)調(diào)組織 - 國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會，在其起草并發(fā)布150個行業(yè)技術(shù)指南時，基因和細胞治療產(chǎn)品尚未問世，盡管有一些指南的基本原則同樣適用基因和細胞治療產(chǎn)品，例如ICHE6 （GCP），但起草時并未考慮到這類產(chǎn)品的特殊性。因此，與其說是中國與國際監(jiān)管的異同點，不如說美國、歐洲、日本和中國這幾個全球最大醫(yī)藥市場的監(jiān)管各具特點，并且隨技術(shù)和行業(yè)的發(fā)展，監(jiān)管不斷發(fā)生著調(diào)整和變化。
就監(jiān)管路徑而言，相同的是美、歐、日、中從患者利益出發(fā)，幾乎都設(shè)置了雙軌制。一方面，當(dāng)沒有產(chǎn)品上市前，患者有機會接受急需的基因和細胞治療，但一般限于在特定醫(yī)療機構(gòu)開展；另一方面，如果需要全面上市應(yīng)用，則需通過嚴(yán)格的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的審批環(huán)節(jié)。不同的是，幾個國家的雙規(guī)制實際內(nèi)涵并不完全相同。美國根據(jù)FD&C和PHSAct發(fā)布了21CFR1271，將產(chǎn)品按風(fēng)險劃分為2類，高風(fēng)險產(chǎn)品為PHS351，其臨床研究和上市均需通過FDA審批；低風(fēng)險產(chǎn)品為PHS361，可以在醫(yī)院直接進行臨床應(yīng)用。歐盟依據(jù)2001/83/EC，按產(chǎn)品是否在成員國和歐盟全范圍應(yīng)用進行劃分，在單個成員國臨床應(yīng)用時無需在EMA提出上市申請，由成員國監(jiān)管機構(gòu)自行制訂臨床應(yīng)用規(guī)則；在歐盟范圍上應(yīng)用時，應(yīng)按照藥品上市審批流程提交EMA審批。日本沒有像美國那樣按產(chǎn)品風(fēng)險劃分監(jiān)管路徑，而是按是否商業(yè)化上市來劃分，僅在認(rèn)證的醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)實施的醫(yī)療服務(wù)或臨床研究根據(jù)《再生醫(yī)學(xué)安全法》，由MHLW審批；需要商業(yè)化上市的根據(jù)《藥品和醫(yī)療器械法》由PMDA和MHLW審批。中國的情況與日本較為相似，按是否商業(yè)化上市來劃分，但不如日本管理嚴(yán)格，在特定醫(yī)療機構(gòu)開展的醫(yī)學(xué)服務(wù)或臨床研究由地方衛(wèi)健委來管理，不像日本需要經(jīng)過中央衛(wèi)生機構(gòu)審批；按商業(yè)化上市路徑產(chǎn)品的臨床研究和上市申請需經(jīng)過CDE、NMPA的審批。
就產(chǎn)品監(jiān)管分類而言，美國、歐洲和日本都為基因和細胞治療產(chǎn)品設(shè)定了專門類別，中國還沒有設(shè)定特殊分類。美國將此類產(chǎn)品歸類為細胞、組織或基于細胞、組織的產(chǎn)品（Humancells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps），歐盟將其歸類為先進治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（Advanced Therapy Medicinal Product, ATMP），日本將其歸類為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品，獨立于藥品和醫(yī)療器械，中國未作特殊規(guī)定，僅將其歸類為生物制品。
就監(jiān)管專業(yè)性而言，美國、歐洲和日本在原監(jiān)管組織架構(gòu)下，為基因和細胞治療產(chǎn)品額外設(shè)立了技術(shù)和監(jiān)管架構(gòu)，中國尚未作額外設(shè)定。美國FDA在CBER下成立了組織與先進療法辦公室（Office of Tissue & Advanced Therapies, OTAT），在該辦公室下又特別設(shè)有細胞和基因治療室（Division of Cell & Gene Therapy）。歐盟在傳統(tǒng)的人用藥品委員會（The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP）基礎(chǔ)上成立了先進療法委員會（The Committee for Advanced Therapies, CAT）。日本則成立了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和生物技術(shù)委員會。
就指導(dǎo)監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)的指導(dǎo)原則而言，美、歐、日、中的監(jiān)管機構(gòu)都在積極地制訂和發(fā)布各類技術(shù)指南，包括非臨床研究、CMC研究、臨床研究、特例指南等。美、歐、日的起步比中國早，整體框架略有優(yōu)勢，但在指南的細化程度上，各國之間并不統(tǒng)一。中國從2018年開始逐漸發(fā)力，陸續(xù)制訂和發(fā)布了多個相關(guān)技術(shù)指南，在細節(jié)豐富度上開始逐漸趕超，與別國相比，最大挑戰(zhàn)在于未區(qū)分臨床申報和上市申報的要求。
就監(jiān)管加速（重視）政策而言，相比于日本和中國，美國和歐洲更加積極。美國FDA為了推動新生物技術(shù)的研究，開辟了INTERACT會議（Initial Targeted Engagement for Regulatory Adviceon CBER products）和再生醫(yī)學(xué)先進療法資格認(rèn)定（Regenerative Medicine Advanced Therapies, RMAT）。歐盟在PRIME（Priority Medicines Scheme）和CMA（Conditional marketing authorization）資格認(rèn)定基礎(chǔ)上，推出了特殊情況下的上市許可（Exceptional Circumstance，EC）路徑。
IGC組委：
您也是CMC領(lǐng)域法規(guī)事務(wù)專家，細胞與基因治療是生物制藥市場中增長最快的細分領(lǐng)域之一，您認(rèn)為該領(lǐng)域藥物在CMC研發(fā)與申報中存在最大的挑戰(zhàn)有哪些？
高博士：
從研發(fā)角度，基因和細胞治療產(chǎn)品的CMC最大挑戰(zhàn)是如何達成CMC的核心目標(biāo)，需要從治療特點、適應(yīng)癥領(lǐng)域、產(chǎn)品質(zhì)量表征、生產(chǎn)工藝等維度交叉討論。CMC的核心目標(biāo)是做到質(zhì)量可控，并且可測的質(zhì)量屬性與臨床療效（有效性、安全性）能直接相關(guān)，受限于此類產(chǎn)品多數(shù)為個性化治療導(dǎo)致供者材料較難標(biāo)準(zhǔn)化，為了適應(yīng)多變的供者材料，常常需要在生產(chǎn)工藝上進行適當(dāng)調(diào)整，從而給商業(yè)化生產(chǎn)和工藝驗證帶來挑戰(zhàn)；另外，目前多數(shù)適應(yīng)癥為罕見病或者腫瘤末線患者導(dǎo)致臨床患者樣本量緊張、體外質(zhì)量表征手段有限導(dǎo)致有臨床意義的體外檢測方法較難建立，因此較難將產(chǎn)品的質(zhì)量屬性與臨床療效進行直接關(guān)聯(lián)，通過放行檢測并不能充分保障產(chǎn)品療效的確定性。
除了上述最大挑戰(zhàn)之外，由于此類產(chǎn)品采用的技術(shù)較為科學(xué)前沿且迭代較快，還存在如下挑戰(zhàn)：
IGC組委：
近日，邦耀生物公布基因治療地中海貧血的多中心臨床研究初步數(shù)據(jù)，可喜可賀！目前該療法的臨床進展如何？將進一步展開哪些研發(fā)與申報工作？
高博士：
地中海貧血（簡稱“地貧”）是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，以β和α地貧較為常見，危害嚴(yán)重。異基因造血干細胞移植（HSC）是目前唯一可以根治β地貧的方法，但費用昂貴，且配型極其困難?；虔煼ㄒ浴耙淮沃委熃K身治愈”的療效潛力，為這些患者帶了新的曙光。
2020年7月22日，邦耀生物與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院合作開展的地貧項目已取得了初步成效，治療的兩名患者經(jīng)治療后已經(jīng)擺脫輸血，總血紅蛋白仍然維持在正常范圍內(nèi)。這是亞洲首次通過基因編輯技術(shù)治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術(shù)治療β0/β0型重度地貧的成功案例。這一事件也代表了國內(nèi)基因編輯治療在臨床研究方面的突破性成果。
最近，由邦耀生物和解放軍聯(lián)勤保障部隊第923醫(yī)院合作開展的“經(jīng)γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β-地中海貧血（地貧）安全性及有效性”臨床研究又傳來好消息，至今已有三名患兒在基因編輯技術(shù)的幫助下擺脫輸血，全國累計已有5名患兒通過基因編輯的方式告別地貧。接下來，這一研究項目的對象年齡將進一步擴大到35歲，有望讓地貧移植領(lǐng)域的“老大難群體”——大齡及配型無望的患者受益。值得一提的是，邦耀生物在地貧領(lǐng)域的突出性成果已選入到第二版《中國地貧防治藍皮書》(2020)的治療方法部分。
IGC組委：
最后，您作為邦耀生物高級副總裁及首席戰(zhàn)略官，想請您分享下，未來邦耀生物將展開哪些戰(zhàn)略布局？除了基因編輯自體造血干細胞療法，其他管線進展如何？將會有哪些規(guī)劃？
高博士：
邦耀在產(chǎn)品線選擇、技術(shù)平臺等方面均具有差異化競爭優(yōu)勢，邦耀生物已搭建基因編輯工具開發(fā)、造血干細胞基因編輯、非病毒定點整合CART平臺、通用型細胞治療平臺、增強型T細胞平臺等五大具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺，同時擁有6000平米GMP中試基地和近200人團隊，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。
其中基因編輯治療β-地中海貧血癥、PD1定點整合的非病毒CAR-T、以及UCART等項目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，目前5大技術(shù)平臺均有多個項目正在進行IND申報，未來每年可持續(xù)推進3-5個項目進入IND階段。
邦耀成立到現(xiàn)在，已完成了多次華麗的蛻變。從與華師大產(chǎn)學(xué)研合作、共享實驗室基地，到獨立研發(fā)、生產(chǎn)，完成了從小試到中試的轉(zhuǎn)變，建立了一套嚴(yán)格且完善的質(zhì)控體系，同時配備了近100人的CMC和質(zhì)控團隊，高效順利地實現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化。在科學(xué)家團隊方面，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的“上?；蚓庉嬇c細胞治療研究中心”，過去5年已產(chǎn)生多項專利成果，并在Nature Medicine、Nature Biotechnology 等國際頂級學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表12篇論文。
IGC組委：非常感謝高楊博士的精彩分享！敬請期待高楊博士在IGC會議現(xiàn)場探討更多基因治療在CMC法規(guī)方面的難點與解決方案！
文章轉(zhuǎn)載自 商圖藥訊，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/bdbeSzKZLcDlIQMrdhFFOw
